ChEI貼付剤(認知症治療薬)の超高齢者における副作用

最近、90歳前後の長寿高齢者の増加に伴い、女性の平均寿命(87歳)を超える年齢でコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)の貼付剤の少量投与(4.5~9mg)で嗜眠傾向が出現する症例が続出していることに気がつきました。いずれも中断してみると嗜眠はすみやかに改善するそうです。80歳までの症例ではまずなかった副作用です。NMDA受容体阻害剤ではなくChEIで出現したことに驚きだったわけで、最初は半信半疑だったのですが、デイケアからの情報では他に同じ貼付剤を使用して嗜眠になっている超高齢者が複数いるとの事でした。貼付剤の導入は内服薬だと消化器症状が強いのでという理由でした。たしかに内服薬に比べると9mg~13.5mgまで他の同種薬剤に比較して副作用が少ないという印象でした。
常識的に考えて88歳以上の患者は治験の対象にはなりません。平均寿命を超えた年齢なので、他の何らかの疾患(がんや肺炎など)で死亡する可能性が高いからです。治験は純粋なアルツハイマー、つまり60~70歳の患者に行われたものですので、本来はこの薬(貼付剤)が90歳前後の患者に使用されるという事はまったく想定されていないのだと思われます。そもそも90歳前後の患者にChEIの使用がどの程度意義があるのでしょうか?冠動脈攣縮や心室性不整脈などのリスクを考慮しても超高齢者に対してはChEIの使用は慎重になるべきだと思うからです。しかし一方で前医にてChEIが処方されていたケースではよほどの有害事象がないかぎり、中止しにくいのも事実です。それは「ChEIを中止すると認知機能が極端に落ちるので中止するな」という認知症学会からの指導があるからです。
一方で年齢によってChEIの用量調整、あるいは使用を控えろという指導はまったくありません。日本老年医学会のストップ・スタートにも認知症治療薬4種は何故か含まれていません。私の印象では認知症治療薬は特に80歳以上の患者に対しては抗精神薬と同等に近い深刻な副作用事例が報告されているのが事実です。その多くが前頭側頭型タイプの疾患(進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、意味性認知症、行動障害型認知症など)のようです。しかし90歳前後の超高齢者がChEIの使用で日中嗜眠状態で食事をとれば、誤嚥や窒息のリスクになることは高齢者医療の観点からいうと明白ですので、私はこの副作用の情報があった場合は、ChEIを即座に中止するように指示しています。
個人的な印象でいいますと85歳以上の認知症?の方には治療薬の使用は難しい。それは認知症治療薬が抗精神薬・抗うつ薬、パーキンソン治療薬などと同じく劇薬系だからです。劇薬は人によっては毒物に変わりますので要注意です。薬の有害事象で高齢者が誤嚥性肺炎に至る原因はベンゾジアゼピン系か抗精神薬だと言われてきましたし、実際わが国で繁用されているBZ系の抗不安薬では特に喀痰喀出能力を低下させて誤嚥の頻度が多くなり、最悪肺炎に至るという経験が数多くありました。しかし今後はChEIの貼付剤も要注意薬剤リストに入れるべきでしょう。


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# by shinyokohama-fc | 2015-10-05 17:23 | 治療

CBS(大脳皮質基底核変性症候群)の主要症候(1)一側上肢の運動拙劣

大脳皮質基底核症候群(CBS)と思われる症例を開院以来15例ほど診療してきましたが、最もわかりやすい片側上肢の顕著な運動拙劣症候が確認できるのは6例にとどまっています。顕著な片側上肢の運動拙劣~不使用のほとんどが「右手」ではなく「左手」です。今回はこれについて考察したいと思います。
おそらくCBSには右大脳優位機能低下タイプと左大脳優位機能低下タイプがあるはずで、その比率に関しては成書には記載されていません。左手の運動拙劣症状が現れる症例は右大脳優位機能低下例です。程度の差はあれ多くは左半側空間無視と非流暢性失語を伴っています。右大脳脳卒中で左半側空間無視の場合、失語は伴わないのと異なります。もともと大半の人は右利きであり、左手に比べて右手を使う機会は圧倒的に多くなります。私も1~2例だけ右手拙劣タイプを診ていますが、このタイプに関してはかなり進行しないとわかりにくいという事です。少なくとも右利きで右手を生来から頻用する方は右手の運動拙劣が表面化しにくいのではないか?それに対して左手の場合は普段使わないので、軽度の巧緻運動障害が起こると益々右手に頼る傾向が強まり、次第に使わなくなるので廃用化が早いのではないかと思われます。手の運動拙劣という症状はパーキンソン病の主要症状としても有名ですが、
パーキンソン病は発症年齢や個人の資質に差異はあるものの、重度の廃用化に至るまでは15~20年かかる傾向があります。それに対してCBS右優位タイプの場合は4~5年以内にほぼ片側上肢の完全拘縮・廃用化に至る事が多いようです。しかしこの「運動拙劣」という症状は一般の臨床医に理解されにくい症状でしばしば「運動麻痺」と誤解される事が非常に多いようです。存在しない脳梗塞による左片麻痺と診断されてしまうようです。たしかに左上肢を屈曲したまま歩行するので、一見重度の左上肢の運動麻痺に見えるのですが、私の手を左手に近つけると猛烈な力で握り返してきて驚かされることがあります。これは前頭葉症候群の本態性把握反応ですが、中等度以上のCBS症例にはかなりの確率で顕著な把握反応がみられます。手で触れたものを反射的につかんでしまうのです。また普段は全く動かさないにもかかわらず、何らかの外的刺激や状況反応によって突如動かないはずの上肢が無目的に動くという事もよくあります。つまり「運動拙劣」という症状は「自分の意志どおりに上肢をうまく動かせない(命令動作を含む)」と言い換えることもできます。「運動麻痺」の場合は麻痺肢にいかなる刺激を与えても重度麻痺の場合はまったく動きません。こういう症状は大脳基底核特有の症状で、基底核が障害されると起こります。CBSとPD以外で比較的多いのは脳血管性パーキンソニズムと呼ばれる病態であり、基底核に微小梗塞あるいは血流障害が起こることによるものです。最近は脳血管性パーキンソニズムの症例を診ることはCBS以上に稀になりました。
「運動麻痺」という症状は主として「錐体路」の障害で起こり、「運動拙劣」という症状は「基底核」の障害で起こります。高齢者医療に携わる医療者、看護・介護・リハビリの専門職にはそのことをまず知ってほしいと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2015-09-25 09:18 | 医療

長寿化・高齢者増加に伴う神経変性疾患の増加

敬老の日に発表された統計では、現在日本では65歳以上の人口が3384万人、80歳以上の人口が1002万人もいるという事です。ここ数年で後期高齢者(75歳以上)で何らかの神経変性疾患が発症するケースが激増したという印象ですが、それは母数の増加にもあるのでしょうが、感染症治療や心疾患・がんなどの予防が国民レベルに浸透したという医療的にはポジティブに捉えるべき成果の裏返しなのでしょう。
日常診療していて驚かされるのは80歳以上で発症する老年認知症(DLB、AGD(グレイン)、NFT-SDなど)が非常に多数を占める一方で、PSPSやCBSと思われる症例も比較的よく見られます。20年前に私が神経内科の診療を始めた頃はこのような症例は60~65歳前後で発症し1~2年に1人診るかどうかという程度でしたが、75歳以上で発症するPSPSやCBSが増えているようです。もはやPSPSやCBSは以前のようなレアな神経難病ではなくなりつつあります。神経内科医以外の診療科のDrはPSPやCBSを診たことがないDrも多いと思われるため、多くはパーキンソンに似た動作歩行障害があることからDLBやPDと診断されているようです。一般的に診療したときに最初にレアでマイナーな疾患を想定せず、メジャーな疾患を想定して薬物処方するのが常識的だと思われます。DLBに対してはコリンエステラーゼ阻害薬、PDに対してはレボドパなどパーキンソン治療薬を試すのが普通ですが、それらが効果がないか、むしろ奇異反応で症状が増悪する場合は、PSPSやCBSを疑うきっかけになると思います。特に80歳以上の方では一般的に高齢に伴う薬剤代謝能力の低下・薬剤過敏性の増加によって薬剤忍容性の低下がみられます。私の場合は80~85歳のPSPS、CBSに関しては神経系にダイレクトに作用するタイプの薬剤処方は極力最小限に留めるように心がけています。このような高齢者の神経難病に対しては薬物療法よりもむしろ緩和ケアが重要です。
医者というのは薬で治そうとしますし、患者側からもそれを求められます。しかし神経難病に有効な治療薬は存在しないという現状を考えますと、生活の質(QOL)を第一に考慮すれば80歳以上の方に対してに関してはやはり介護側が中心になって、いかにして神経難病の緩和ケアを充実させていくかという事に力点を置くべきです。神経難病はいわゆる老衰とは違います。何歳で発症しても神経難病です。老衰者のように穏やかな経過とはいかないわけです。そして50~60歳の神経難病と80~90歳の神経難病は臨床像も周辺環境などがまるで違うので、やはりそれぞれの年齢相応の対応というのが求められます。現状のように60歳でも90歳でも同じ薬物治療をガイドライン?していてはうまく行くはずがなく、80歳以上では薬物治療に限界を感じる事のほうが多いですし、むしろ弊害のほうが多いように思えます。


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# by shinyokohama-fc | 2015-09-23 10:33 | 医療

MIBG心筋シンチ検査とDLB診断の限界

ここ1~2年のキャンペーンによって、DLBという疾患への啓蒙が進む中で、症候主体の箱入れ的診断法による患者あるいは診察医によるミスリード症例をたくさん見る機会が増えたという印象です。その多くは診断基準の主要症候といわれる、1)幻覚(特に幻視) 2)認知の変動 3)パーキンソニズムの正しくない解釈によるものでしたが、ここに来て補助診断的検査の正しくない解釈症例も目にするようになりました。
MIBG心筋シンチという検査があります。心筋の自律神経を評価する目的の検査です。長年糖尿病を患っていたり動脈硬化を患っていて無症候性の心筋梗塞がありそうな症例、特に男性高齢者では当然欠損像が多くみられます。先日、MIBG心筋シンチで欠損が確認されて、認知症専門医?にDLBと診断されたという長年糖尿病を患っている80代男性の方が訪れました。この検査をオーダーした専門医?は長年糖尿病を患うとその罹患年数に比例して糖尿病性自律神経障害が起こってくるという事実を知らないのかもしれません。検査というのは必ず落とし穴があり、それゆえこういう検査はあくまで補助的な位置つけにしかならないわけです。
症候学的解釈の誤りのよくあるパターンとしては
1)幻覚(幻視)⇒薬剤誘発性(抗PD剤など)、前頭側頭型変性症候群(前頭葉起源)、側頭葉てんかん(側頭葉起源)
2)認知の変動⇒薬剤誘発性せん妄、電解質異常、側頭葉てんかん、行動障害型老年認知症の症状の曲解
3)パーキンソ二ズム⇒長期罹患パーキンソン病、薬剤誘発性EPS、PSP/CBSなどの症状の曲解
DLBという症候群をなんでもかんでも入れてしまう箱入れ的診断法(疾患群の広義化)に私が賛同できない理由というのは、非常に多種多彩でヘテロな症候群に対して、画一的な薬物処方がまるで通用しないという事実がわかったからです。薬剤過敏性による薬害を極力減らすためにはDLBという症候群に対してはできるだけ上記に挙げた除外診断を徹底することにより狭義化するべきだと個人的には感じます。そもそも主要症候の1)~3)を根拠にDLBであろうと言われてしまう症例群が本当にDLBなのか?患者を診れば診るほどわからなくなり、神経系薬剤の処方を重ねれば重ねるほど病態がどんどん修飾されすぎて迷宮入りしてわからなくなるというのが現実です。一番厄介なのはすでに4~5種の神経系薬剤の多剤処方をされていてどうしようもない状態で来られる方です。一度神経伝達物質や受容体の流れを多剤で修飾してしまうと本来の症候的な病態がまったく見えなくなるからです。例えば前医にパーキンソン治療薬を3~4種類も使用されて幻覚が出て大変だ!というDLBらしき症例をときどき見かけますが、この状態でパーキンソ二ズムの評価をしようというのが無理な話で、こういう症例の多くは診察室では明らかな筋固縮はみられず、薬が過剰、効きすぎて何らかの副作用が出ています。一般的にDLBのパーキンソニズムというのは初期~中期は基本的に軽度で、安静時振戦は目立ちません。ただしパーキンソニズム(薬剤誘発性EPS)を起こす薬がまったく入っていなければの話ですが。四肢・体幹の歯車筋固縮が顕著なDLBはまず見たことがないです。
結論をいうと、DLBの診断というのは非常に難しいです。PSPSやCBSの診断のほうがはるかに明確でブレがない。その捉え所のないヘテロな症候群をそれぞれ複数の神経系薬剤によってコントロールというのはさらに難しいです。それは個々の症例がすべて薬剤に対する反応が全例違うからです。多くの症例では想定外の副作用が続出してしまうため、どこからが主症状でどこからが副作用かがさっぱりわからないという迷路に入り込みます。どんな薬剤を試してもすべて副作用が出てしまってどうしようもないという症例も少なくないわけです。コリンエステラーゼ阻害薬(ChEI)が有効だとよく言われますが、実際はまったく違うのです。おそらく本当に有効といえる症例は3~4割程度しかないのではないか?ChEIが著効してHAPPYという報告ばかり見聞すると、「そんなに簡単に良くなるのか?」という希望を生みますが、その希望はものの見事に打ち砕かれます。3~4割は初期量でごく少量のChEIに対してすら顕著な薬剤性過敏性を示すわけで、神経系薬剤に対して絶望的に忍容性がない症例があまりにも多いのです。一昨年ChEIが無効で予後不良なDLB症例が存在すると発表していた貴重な学会講演がありました。その多くは前頭葉機能障害が顕著な症例でアパシーが強い症例のようです。ああやはりそうなのかと納得させられました。薬物治療の難しさと限界を思い知らされたわけです。


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# by shinyokohama-fc | 2015-09-08 11:04 | 医療

認知症に対する抗精神薬使用問題

今週8月7日、NHKニュースの中で、認知症への抗精神薬の危険性について取り上げられていました。認知症学会や老年医学会などでは「基本的に使用しない方針」とのことです。しかし、実際は県下の認知症医療センターに指定された医療機関・精神科で軽度認知障害や軽度うつ状態と考えられるケースに対して複数の抗精神薬がが投与されて動けなくなったという事例をこの1年、当院で数多く拝見しました。入院中なのでご家族だけが相談に訪れた事例もいくつもありました。一方で抗認知症薬を開始してから明らかに易怒・興奮性が悪化したという相談事例も数多くありました。私はこういう事例の相談に応じる事を繰り返すたびに、「適正に使用できないのであれば薬物治療など一切やめるべきだ」と強く感じます。薬害被害に遭われたご家族は「安易な考えで医療機関を受診し、最初から薬物療法などやらなかった方がよかった。」と後悔の念だと思います。私も1年前までは一部の行動心理症状がひどい方々に抗精神薬を処方していた時期がありましたが、最近はほとんどなくなりました。いくつかの抗認知症薬により行動心理症状を軽減できることがわかってきたからです。以下に示す私がこれまで見聞した主な抗精神薬の副作用です。
副作用出現症例は、高用量、長期処方、薬剤過敏性(DLBなど)のいずれかのようですが、力価の高い薬剤は低用量でも以下の副作用を起こしますので要注意です。
1)フェノチアジン系(クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロぺリシアジンなど)
発熱(悪性症候群)、肝機能障害、血球減少症 、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア
※動作歩行障害(錐体外路障害)は比較的少ない
2)ブチロフェノン系(ハロペリドールなど)
発熱(悪性症候群)、血球減少症、イレウス(腸管麻痺)、遅発性ジスキネジア
3)ベンザミド系(スルピリド、チアプリドなど)
過鎮静、錐体外路症状(動作歩行障害・嚥下障害)
4)セロトニン・ドパミン遮断薬(リスペリドン・パリペリドン、ペロスピロンなど)
過鎮静、錐体外路症状(動作歩行障害・嚥下障害)
5)多元受容体作用薬(MARTA;オランザピン、クエチアピン)
過鎮静、体重増加、血糖上昇
※動作歩行障害(錐体外路症状)は比較的すくない
6)ドパミン受容体部分作動薬(アリピプラゾール)
1)~5)の副作用は比較的少ない
もし安全面を最優先に考慮して使うのであれば、3)ベンザミド系ではないかと思いますが、用量に注意が必要です。副作用を起こさず使用するためには、上記のごとく副作用の特徴をDrと薬剤師が熟知し、低用量、短期間で患者側にリスクを十分に説明したうえで処方するべきだと思います。特に高齢者は心臓が悪い人が多く、抗精神薬によって心室性不整脈を誘発して場合によっては心停止・突然死を起こしうると報告されています。一方で悪性症候群も非常に危険な副作用です。20年前に救急指定病院で勤務していた時期は、1)や2)の薬剤によって悪性症候群が誘発されて瀕死状態で救急病棟に入院した患者を数多く担当しました。「なぜ薬を処方したDrが治療に当たらないのか?と怒りがこみ上げてきた事もありました。」私は誰よりも悪性症候群の恐ろしさを体験しています。例えばクロルプロマジンなどが原因で発熱している、家族も薬が原因だろう疑っているのに、処方しているDrがその副作用のことを全く知らないらしく「不明熱の原因精査が必要だと言われた」という事例がありました。このケースでは家族の判断でクロルプロマジンを中止して事なきを得たようですが、処方しているDrが薬の副作用の知識がないというのは非常に恐ろしい事だと思います。
抗精神薬に限らず、抗認知症薬・パーキンソン治療薬など神経系に作用する薬剤はすべて重篤な副作用を起こしうるリスクの高い薬です。処方するDrとそれをチェックする薬剤師は副作用の事を知っているのでしょうか?患者側に正しい副作用情報を提供しているのでしょうか?現状をみるかぎりは私からみてとてもそうとは思えません。一方で明らかに周辺のケア対応や環境設定に問題があって、それが誘因になって行動心理症状が誘発されているにもかかわらず、それを修正しようとせず、薬に頼ろうとする施設のスタッフやご家族にも問題があります。外来で短時間しか診療しないDrにはその方が普段どんな環境にあって行動心理症状が起こっているか見えないからです。「自分の処方する薬で極力副作用を出さないようにしたい」私はそういう意識で日々薬を処方しています。それでも薬剤過敏性の高齢者は多数いて、わずか少量の神経系薬剤でも副作用は出てしまいます。医療側から薬の危険性についての十分な情報提供が求められます。明らかに家族が副作用に気がついて中止を求めているのに、残念ながらその声に耳を傾けないDrが少なくないようです。


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# by shinyokohama-fc | 2015-08-08 08:51 | 治療
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