エビデンス治療のパラドックス


エビデンスに基ついた医療(EBM )とは何か?

ランダム化比較試験(RCT)、無作為に抽出した患者群において、実薬とプラセボ(偽薬)の比較試験を実施して、有効性と副作用(安全性)について、公正な臨床評価を行うというものです。

RCTには平均的な患者サンプルが選択される傾向にあり、異質性の強い症例(たとえば、ベースに顕著なアスペルガー症候群や精神疾患、相応の内科疾患などが併存する症例)は除外されます。

現在のEBMというのはRCT のみで安全性・有効性が保障された治療のみを使いましょうというやり方です。

「EBMのある事だけをする、EBM のない事は一切しない」という主義の
臨床医は実際少なからず存在します。

小生も、日本の大手製薬会社が開発し販売している、シロスタゾールという薬を処方していると
「この薬は日本以外、北米などではEBMがないから使わないように、アスピリンなどを使うように」と上司から説教された事がかつてありました。

EBMのある事だけをする臨床医(EBM原理主義者)というのは、
1) 世界的(海外で)EBMが証明された薬しか治療薬として認めない
2) RCTが不可能な漢方薬は治療薬として認めない
3) 日本だけでRCTで有効性が認められた薬も認めない
という事になります。
「信頼性の高いRCT証明=科学的根拠」であり、それ以外は治療薬として一切認めない、自らも処方しない。という事です。

小生から見て、EBM原理主義を遵守する立場の医師というのは、学会の幹部、理事、指導医または、大学病院の教授・准教授・講師などいわゆる指導的立場にある臨床医だと思います。
何故ならその分野において指導的立場にある臨床医が科学的根拠のない医療を推奨・実践するというのは、科学者として到底認められないからです。

最近「日本における抗認知症薬の年間総処方量の47%を85歳以上の高齢者が占める」というニュースがありました。
当然ながら、85歳以上の認知症患者に対しては、RCTは実施されておらず、抗認知症薬のEBMは確立されていません。
したがって、EBM原理主義者は、85歳以上の高齢者には、抗認知症薬は処方するべきではない。という事になります。
もちろん、EBMのない漢方薬(たとえば抑肝散)などを自ら処方したり、雑誌誌上で推奨したりする事もありえない事になります。
しかし、実際はどうかというと、堂々と処方してるようですね(苦笑)。

パーキンソン病の治療において、EBM(世界的)のない治療法というのは実は数えきれないほどたくさんあります。代表的なものだと、

1) レボドパ配合剤の少量・分割投与(RCTは実施されていない)
2) イストラデフィリンの処方(日本国内の製薬会社の臨床試験のみ)
3) 3種類以上の治療薬の併用(RCT での証明が不可能)

つまり「EBM 原理主義では、パーキンソン病の治療はほとんどできない」という事になります。

実際に、
① レボドパ配合剤を1回量150mg、1日3回で処方する主義の臨床医
② イストラデフィリンを処方しない主義の臨床医
は少なくないようです。
①の場合、多くは血中・脳内ドパミン濃度の乱高下がおこり、ウェアリングオフとジスキネジアで大変になってる事が多いようです。1回量を100mg以下、1日5~6回にすれば解決する事が多いようです。
②の場合、ドパミン作動薬を5~6種類併用されている事が多く、実際には副作用ばかりで、全く効いていない事が多いようです。併用薬のうち1~2種類を中止・減量し、イストラデフィリンを追加すれば解決する事が多いようです。
ドパミン作動薬を4種類以上使っている時点で、EBMではありませんし、安全性や有効性の保障はゼロで、副作用リスクが何乗も増加するだけです。
しかし、実地臨床ではEBMだけでは治療は困難です。
このような話も、6月17日の品川の講演ではする予定です。



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# by shinyokohama-fc | 2018-06-04 18:34 | 治療

認知症何でもレビー診断病の専門医

今回紹介する症例は、神経学会・認知症学会で臨床実績もある著名な専門医DRによる、非常にわかりやすい誤診症例です。

認知症、パーキンソニズムの領域では誤診は日常茶飯事ですが、学会で実績がある専門医DRだからといって、正しく診断できるとは限らないようです。

これまでも数々の学会で著名な先生方の診断・処方を見てきましたが、残念ながら、学会における専門性、ヒエラルキーと診断・処方の適確性はまったく比例しない事がよくわかりました。

今回の症例は67歳女性。

4年前から左足をひきずって歩くようになり、パーキンソン病(PD)と診断。
3年前から自発性低下、意欲減退、夜間不穏、転倒、ムズムズ脚の症状などが始まったようです。

2年前に転倒して右手を骨折して、某大学病院へ入院。
入院先でレビー小体型認知症(DLB)と診断されて、様々な薬がテストされるが、どれを使われても、病状が悪化するという経過をたどり、半年前には
コリンエステラーゼ阻害薬、ドネぺジルやリバスチグミンの増量によって、焦燥、興奮性、攻撃性、脱抑制、多動が悪化、まったく歩けなくなり、車椅子移動になってしまった事もあるそうです。

コリンエステラーゼ阻害薬を中止してレボドパ配合剤を服用して歩けるようにはなったが、レボドパを増量するとやはり上記の陽性症状がかなり悪化してしまうようでした。歩けるようにはなったそうですが、誰かの誘導が必要のようです。レボドパを一時中止すると体幹傾斜が高度になって、立位保持が困難になってしまうそうです。

夫の介護が限界レベルだったので、施設へ入所となりましたが、急に立ち上がったり、大声でわめいたりという脱抑制症状が顕著であったため、トラゾドン、炭酸リチウムが処方されていました。

診察で観察してみると
歩行時の姿勢が不安定で、体幹傾斜が強く、頭を上へ向けるなど視線がどこを向いているかわからないような姿勢をとるが、何とか立位の保持は可能なようでした。

椅子に倒れるように座り、誘導しないと短距離でも移動できませんでした
指タップ、脚タップは右はできるが、左は全くできませんでした。
両手とも強い把握反応があり、
言葉はオウム返し、反響言語が顕著で、通常の会話が困難のようでした。

決定的なのは、左上肢を不自然に挙上して、左手で何かをつかもうとするような奇妙な動きをすることで、まさにこれこそが「他人の手徴候」でした。

小生も、初回の診察では気がつかなかったのですが、2回目、3回目の再診時に再現性がみられましたので、これぞ臨床診断「皮質基底核変性症候群」(CBS)で間違いないと確信しました。

現在の処方薬は
1) レボドパ・カルビドパ配合薬(100mg) 2錠
2) トラゾドン(25mg) 3錠
その他、便秘薬など2~3種としています。
一時期は炭酸リチウムが処方されていましたが、夫の希望で中止となりました。本来は「躁病」に使う薬なのに、前医から使途理由の説明もなく、納得できないとの事でした。中止しても何の問題もありませんでした。

「皮質基底核変性症」(CBS)の臨床所見がほぼ揃っていましたので、難病申請するようにしました。臨床調査票に画像診断所見の記載が必要だったので、近隣の医療機関へ頭部CT検査を依頼しました。

予想通り! 右側前頭葉~頭頂葉にかけて脳溝の拡張、脳萎縮所見が確認され
顕著な非対称性、左右差が顕著でした。

臨床的にあそこまで顕著な非対称性があるのですから、当然の結果でした。

認知症専門医はとかく、DLBという診断をしたがります。この症例の特徴からして、一体この症例のどこがDLB なんですか?という印象でした。
さらに四肢の症状に顕著な左右差があり、左手の他人の手徴候まである。
一番目立つのは、前頭葉解放症状と失行、失認、失語だったからです。こういうのが主症状であるDLBというのは、臨床的には考えられない。

マンチェスターグループの提唱した「ピックコンプレックス」という概念が大変意義深いのは、CBD、PSP、AGDなどの4リピートタウオパチーと呼ばれている疾患群をFTLD(ピック系疾患群)の仲間だと捉えた事。

個人的には、CBD、PSPにパーキンソニズムが現れるから、「パーキンソン症候群」という呼称する事はまったく気に入らない。まるでCBD、PSP がPDやDLBの仲間であるような誤解を生むからです。

そういう誤解が、CBD(CBS)の臨床的に典型症例を、学会の高名な専門医が、DLBだ!コリンエステラーゼ阻害薬だ!と安易に診断・投薬してしまうという事が起こりうるのでしょうか?

はっきり言える事としては、DLBという概念が一般化してきた事による弊害のほうが大きいのではないか?という事です。

認知症やパーキンソ二ズム(動作歩行障害)も見れば、診察による十分な評価もせずに、安易にDLBだと診断する専門医が多すぎるようです。
これを「認知症、何でもレビー診断病」と呼んでいます。
最近は核医学などの検査ツールがあるのでそれに依存する傾向があり、本来やるべき診察を全くやらない専門医が非常に多いようです

そもそも、神経変性疾患の診断基準というのは、病理検査によるものではなく、症状の操作的診断が主体の診断基準なので、本来は臨床医がかなり精密に神経学的な診察をして、除外診断をかなり丁寧にやる必要があります。

それ以外にも、薬剤過敏性=DLB だという誤解、精神症状(幻覚など)の評価をめぐる誤解・混乱などが目に余ります。
これらの要因が「認知症、何でもレビー診断病、何でもコリンエステラーゼ阻害薬処方」を生む温床になっているのではないか?
こういう診断や処方をやめない限り、患者は救われないでしょうね。
神経学会・認知症学会の指導的立場にある専門医が日常的にそういう事をやっているのですから、もはや何を信用していいのかわからないですね。

6月10日(日曜日)に中野サンプラザで行われる「認知症治療研究会」では
小生がそのような専門医による誤診症例を4症例、30分の講演で紹介します。ぜひご興味のある方はお越しください。


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# by shinyokohama-fc | 2018-05-31 16:39 | 医療

便秘薬で腹痛・嘔吐!ドパミン作動薬の弊害


私の旧知の仲間の神経内科医からよく相談があるのですが、
パーキンソン病の神経内科医の多剤大量処方があまりにもひどすぎて目に余る」
という内容です。

私は数年前から、それを問題視していたので、2月16日に拙著を出版させていただいたのですが、

拙著を読んだことが契機で、これまでの3か月で遠方(東京都内)から受診された方が数名おられましたが、ほとんどが手の施しようがないほどの多剤大量パニック処方」でした。

拙著で紹介させていただいた症例、その他にも減薬が成功しているパーキンソン病の症例がありますが、共通しているのは、患者さんの配偶者(家族)が
「多剤大量処方はおかしい、減薬したい」という強い意志がある事です。
なぜなら、パーキンソン病治療薬、レボドパをはじめとするドパミン作動薬には強力な依存性があり、その代表格とも言えるのが、ドパミン・アゴニストであるからです。

この問題を分析・解明するにあたり、自分なりに様々な書籍を購読しました。つい最近は「脳科学」の書籍も複数読んでいます。

その分析の成果の一部ですが、6月17日(日曜日)のAP 品川の講演会で発表したいと思います。興味のある方はお越しください。

便秘薬(ルビプロストン)服用後、激しい嘔吐をきたした症例を紹介します。
60代後半の女性、発症して15年以上。
全身がフリーズする重度の無動型で、頭頸部と上肢の捻転性ジスキネジアが顕著で、オン時はすり足。小刻みで止まらずに歩行可能だが、ジスキネジアが顕著であるため不自然な歩行でした。レボドパ配合剤を少し追加しただけでもとジスキネジアが悪化するという状況でした。

前医処方は
1) レボドパ・ベンセラジド 200mg×3回 (毎食前)
2) レボドパ・カルビドパ 100mg (朝食後)
3) プラミペキソール徐放剤 3.75mg (夕食後)
4) アマンタジン 100mg×2回(朝・昼食後)
5) エンタカポン 100mg×3回 (毎食前)

指示通りに服薬するとジスキネジアや精神症状などの副作用が強く出るため
残薬が多数余るという事でした。
残薬多数のため、レボドパ配合剤の6回以上の分割投与を提案しました。
新たに処方したのは、便秘薬として、ルビプロストンと麻子仁丸だけでしたが、どちらか合うほうを使えばいいと説明しました。
翌日、電話でルビプロストンを1カプセル服用しただけで腹痛・嘔吐があったとの報告がありました。

ルビプロストンという薬は、クロライドチャンネルアクチベーターというタイプの比較的新しい薬ですが、海外ではありますが、パーキンソン病を対象にした、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施され、有効性と安全性が証明されている数少ない薬です。

主な副作用は、下痢30%、悪心23%、腹痛6%、胸部不快5%と添付文書には記載されてはいますが、小生の数多い使用経験では1人も副作用での脱落例はいませんでした。副作用が出たのはこの症例が初めてでした。
総合病院の神経内科の先生の自験例の発表でも副作用の報告はナシでした。

なぜめったに出ない副作用が出たのかと考えると
レボドパ配合剤とドパミンアゴニストの高用量処方と、ドパミン作動薬の5種類併用という多剤大量処方がベースにあったからではないかと思います。

今月来た、医薬品安全性情報によると
プラミペキソールは、65歳以上の高齢者では幻覚などの精神症状が発現しやすいので、慎重に投与すること。精神症状が出れば減薬・中止するように」と書いてありました。
小生は発売当初から実地臨床でわかっていた事でしたので、何をいまさらという印象しかないです。
このような高齢者に対して難しい薬を安全に投与するという事は、用量を減量して投与する事だと思います。
60代後半の方に3.75mg/日というのはどう考えても多すぎる。この薬はレストレスレッグスの0.125mgであれば非常に有益な薬なので。

この方にも、ノセボ効果意識 (何か新たな薬を服用するだけで副作用が出るに違いないという意識、拙著249~251ページ参照)が強すぎたのではないかと思います。
そもそも、当院に来院した理由も、前医と処方薬への不信感からです。

初診時に最初に処方した本来安全性の高いはずの便秘薬でめったにない副作用が出た事で、不信感が出たのか、再診はキャンセルされました。

多剤大量処方を5~10年と長年継続していた症例は減薬が難しいです
なぜなら、深刻な薬物依存・耐性化などが複雑化しているからです。
これはベンゾジアゼピンと同様の問題ではないかと考えられますので、保険医療において、何らかの規制が必要ではないかと思います。

当院での成功例のほとんどは1~2年以内に着手した症例だと思います。
特にドパミンアゴニストとレボドパを高用量で5年以上経過している症例は身体依存・精神依存が深刻で非常に難しいという印象です。
このようなお話も6月17日にはしたいと思います。



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# by shinyokohama-fc | 2018-05-25 11:44 | 治療

高齢者認知症女性は全員心不全である

日本人の平均寿命は男性は79~80歳ですが、女性は86~87歳です。
つまり、80歳以上の高齢者のほとんどは女性であり、統計的には、そのうちの30~40%が「認知症」らしいです。
という事は「物忘れ外来」とか「認知症外来」を標榜する医療機関を受診する患者の大半が、80歳以上の高齢者女性という事になります。

小生は「神経内科」の専門医ではありますが、いわゆる「認知症」の専門医は標榜していません。「認知症」の学会である老年精神医学会、日本認知症学会には入会していませんので、専門医資格も持っていません。

それでも「神経内科」を標榜しているので「認知症」の患者を診ることになります。4年間診てきて様々な事がわかりました。

もっとも特徴的なことは、ほぼ全員が「心不全」だという事実でした。
聴診器で明らかな弁膜症による逆流音を聴取する方も少なくないようです。
骨格筋に関しては、男女差が明確ですが、心筋に関しても男女差があるのではないかと推定できます。
「女性は心筋は男性よりも弱い状態で男性よりも長生きする」
「心不全」と「認知症」の関連は様々な文献で示されています。
心拍出力が慢性的に低下していれば、心臓より上にある脳への循環量が減りますので、脳への酸素や糖分など栄養の供給が落ちるので、脳の神経細胞が老化するのが早まるのだと思われます。
しかしこれは「認知症」という病気ではなくて「加齢・老化現象」の一環だと考えたほうが良さそうです。

抗精神病薬やコリンエステラーゼ阻害薬は言うまでもなく「心臓に悪い薬」です。最近は、使用前に心電図を撮るべきだという意見もあり、私もそうしています。心電図のQ波とT波の時間が延長していると、致死性不整脈の危険が高いために、それを参考にしています。

高齢者の認知症の多くは心不全なので、原則的に最初からコリンエステラーゼ阻害薬と抗精神病薬、シロスタゾール使うべきではない」と私は考えています。この3~4年の小生の臨床経験では、これらの薬を使って、続けられている高齢者女性はごくわずかで8割以上が忍容性なく脱落しました。
やむをえず使用する場合は、心臓へのリスクを十分に説明した上で使用するべきではないかと思いますが、そこまでして85歳や90歳の女性患者さんに薬を使う事の意味はあるのか?と思います。
極論かもしれませんが、薬害で寿命を縮める事は倫理的に許されない。
行動心理症状を抑制する目的では、メマンチンを少量で使っていますが、
それ以外の薬は高齢者の認知症には必要ないのではと考えています。
本当の「認知症」は50~60歳、つまり70歳以前に発症する方々です。



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# by shinyokohama-fc | 2018-05-18 12:32 | 医療

山門(寺院の玄関)の数々

寺院には通常、総門と山門があります。総門はどこの寺院でもあるのですが、立派な山門を構える寺院というのは限られているようです。
この2~3年で小生が訪れた寺院で、特に山門が印象に残る寺院のものを集めてみました。
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建長寺・山門 (鎌倉市・臨済宗)
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光明寺・山門 (鎌倉市・浄土宗)
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南禅寺・山門 (京都市・臨済宗)
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慈恩寺・山門 (寒河江市)
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総光寺・山門 (酒田市・曹洞宗)

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恐山・菩提寺(円通寺) (むつ市・曹洞宗)

山門は、仏教寺院の正門であり、左右に金剛力士像(仁王像)が鬼のような形相で立っています。寺院は本来「山」に例えられ「山号」が名称についています。山門をくぐれば「入山する」という意味で、解脱(悟り)を求める人々は、この門から中に入りなさい(入山しなさい)という意義があります。
別名「三解脱門」と呼ばれていて、「空」「無相」「無作」の3つから解脱するという意味だそうです。
この写真でお見せしている「山門」はいずれも特に由緒ある有名な寺院の山門であり、「南禅寺」など日本有数の大きさの山門もあります。
「山門」は寺院の「顔」と言えると思います。普段は中は非公開ですが、期間限定で、公開している寺院が多いようです。
「慈恩寺」など非常に古くから残っている木造建築もあり、文化遺産としても貴重な山門も多いようです。


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# by shinyokohama-fc | 2018-05-14 12:02
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新横浜フォレストクリニック(横浜市港北区・新横浜駅)の院長が日々綴る様々な情報を発信するブログです


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