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レボドパ配合剤は対症療法薬にすぎない

「レボドパ配合剤はパーキンソン病治療のゴールドスタンダードだ」と長年専門家はその重要性を過剰に喧伝してきたように思います。しかし実際の臨床を診ていると本当にそうなのか?と疑わざるをえない症例が非常に多い気がします。

以前のブログでも書いてきたように、レボドパ配合剤のプラセボ効果とノセボ効果が疑われるような症例があまりも多いからです。
そもそも、パーキンソン病という病気自体が、特に運動症状などは心理的影響を受けやすい傾向が強くあり、特にプラセボ・ノセボ効果に左右されやすいのです。(拙著249~251ページ参照)

「New England Journal of Medicine(NEJM)」という著名な医学雑誌に今月24日号で、Amsterdam Neuroscience (オランダ)の研究グループから「パーキンソン病における無作為化遅延開始試験」というタイトルの論文が発表されました。

方法は、初期パーキンソン病を2つのグループに無作為に分けて実施され、1つのグループには、レボドパ(100mg)カルビドパ(25mg)を1日3回を
80週服用させ、もう1つのグループには最初の40週は偽薬(プラセボ)を服用させ、その後の40週で同じ用量の実薬(レボドパ・カルビドパ)を服用させ、パーキンソン病評価尺度(UPDRS)スコアで、平均変化量のグループ間差などを評価したそうです。

被験者は445人。グループA(レボドパ・カルビドパ早期開始・80週)が222例、グループB(レボドパ・カルビドパ遅延開始・40週)が223例で
UPRDSスコアもグループAが28.1点、グループBが29.3点。

結果は、グループAとグループBの双方にUPRDSスコアの上で有意差は確認されませんでした。
つまり、レボドパ・カルビドパを早く開始しても、遅く開始しても、症状の経過には影響を及ぼさないという結論でした。つまり病気の進行を抑えるという病態修飾効果はないという事が証明されたようです。

レボドパ配合剤に関しては、ウェアリングオフ現象、ジスキネジアなどの副作用がクローズアップされます。それを避けるために、レボドパ配合剤以外の薬が学会では推奨されてきました。

20年前から推奨されてきた、ドパミンアゴニスト(受容体刺激剤)に関しては病気の高齢化に伴い、65歳以上の高齢者において幻覚や嗜眠、せん妄などの精神症状の事例が続出したことが問題になり、昨年4月にプラミペキソールの医薬品安全性情報が改訂されました。

その影響もあり、近年はモノアミン酸化酵素B阻害薬(ドパミンの分解を抑える薬・MAOBI)を最初の薬として使用することが推奨されています。
その一方で薬価が高額なわりには、レボドパ配合剤に比べて患者さん自身が効果を実感しにくい薬でもあるようです。

体外から脳内で不足したドパミンを補う(レボドパ配合剤)か、すでに脳内にあるドパミンを有効に使う(MAOBI)の違いです。後者についてはコリンエステラーゼ阻害薬と似たところがあります。

いずれにしても、対症療法薬である事に変わりはなく、有効性が実感できなければ、デメリットがメリットを上回れば、中止したほうがいいというのは他の薬と同じです。薬を止めれば、病気が悪くなるわけではありません。

病気の進行や病態の経過というのは、薬を早期に服用したからメリットが得られるという単純なものではないのです。

逆に処方医がレボドパ処方に固執しすぎて逆にトラブルになるケースが増えているようです。パーキンソン病だから全員レボドパを高用量服用しなければならないという誤った考えに囚われている神経内科医も多いようです。



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by shinyokohama-fc | 2019-01-31 12:04 | 治療

抗認知症薬の適量処方を実現する会

先日、1月27日(日曜日)に品川駅前の会議室において「一般社団法人・抗認知症薬の適量処方を実現する会・第4回・特別セミナー」が実施され、小生も「減薬医が指南する、高齢者の認知症&パーキンソン病で真っ先にやめたほうがいい薬」という演題で約1時間の講演をいたしました。

くわしくは長尾先生の「町医者日記」というブログを参照ください。
http://blog.drnagao.com/
今回の記事に対してここに書かれたコメントも拝読しましたが、おおよそ内容的には賛同できるコメントだと思います。

この会の代表の長尾和宏先生が司会でしたが、今回の講演を高く評価していただいたようです。3か月前から入念に準備して当日を迎えたので、大きな仕事が終わったという実感があります。
長尾先生は「この講演をそのままテレビで放送したらいい」と仰っておられました。

内容的にはそれほど斬新な内容ではなくて、日本老年医学会が数年前から提唱している内容に沿ったものです。「高齢者の認知症にとってはクスリはリスクになりうる」というごく当たり前のことを話したにすぎないです。

この学会では他のクスリのリスクについては提唱していますが、抗認知症薬のリスクについてはなぜか一切触れていなかったので、その部分は詳しくお話しました。

特にクローズアップしたのは、「抗不安薬・睡眠導入薬(ベンゾジアゼピン受容体作動薬BZD)」「抗精神病薬(統合失調症の治療薬)」「抗認知症薬(アルツハイマー型認知症の治療薬)」です。

抗認知症薬の処方は半数近くが、85歳以上の超高齢者に対して(2015年の調査では47%)のものですが、その一方で、85歳以上の超高齢者の認知症をきたす神経変性疾患(変性型認知症)」のうち、純粋なアルツハイマーは少なく、むしろアルツハイマー以外のほうが多いという現状をお伝えしました。その中で現行の抗認知症薬の使い方が果たして適切なのか?という問題提起をしました。

このブログで何度も書いてきましたが、特に心臓系の副作用(心室性不整脈、徐脈性不整脈、急性冠症候群、心不全)のリスクを考慮すれば、特にコリンエステラーゼ阻害薬の使用は超高齢者には極力控えるべきだという私見を述べました。

個人の体質(遺伝子多型)によって薬剤に対する反応はものすごく個人差が出るので、たとえ、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、BZDを服用しても何も問題が起こらない超高齢者も少なからずいるとは思います。

しかし「誰が問題が起こりやすく、誰が問題が起こりにくいのか?」というのを判定するツールがまったくない現状において、高齢者が劇薬を服用するにおいて、個人差を無視した、エビデンス至上主義に当てはめてしまうのは非常にリスキーであると言わざるをえません。

つまり「どんな薬であっても服用してみなければ結果はどちらに転ぶかわからない」のが実地臨床では現実的な問題なのです。

それゆえ、特に薬の代謝能力が著しく低下した高齢者においては、「薬は慎重に処方・服用する、できれば必要最小限にする」というのは当たり前のことではないでしょうか?
それはアルツハイマー病やレビー小体病を長年わずらって、正常な神経細胞(ニューロン)が残りわずかになった進行した段階の患者でも同じことが言えるのだと思います。

病態修飾の根治的な治療薬ではなく、対症療法薬でしかない薬においては病気が進行すればむしろ減薬したほうがいいのです。


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by shinyokohama-fc | 2019-01-29 11:48 | 治療

パーキンソン振戦型。ガンマナイフ>>薬物治療の1例

「振戦型」のパーキンソンというのがあります。これは前回紹介した「無動型」とはまるで違う臨床像です。振戦は手や足のふるえのことです。
パーキンソン病は100通りくらいあると言われてますが、「振戦型」はおおよそ1割前後(10人に1人くらい)だと言われています。
振戦と無動が同じ程度に混在しているのは「通常型」と呼ぶことにします。

過剰な運動(手や足のふるえ)が制御できないという症状が強くて、必要な運動ができないという症状は目立ちません。それゆえ普通の人と変わらないくらいの日常動作と歩行レベルを維持している人がほとんどです。逆に無動型のほうはふるえはないかごくわずかなことが多いです。

無動型では動くために不可欠であるレボドパ配合剤も、振戦型では効果を実感できない人がほとんどで、無動型や通常型と同じレベルで増やしてしまうとかえって副作用が出てしまう傾向が強いようです。

昨年から通院してる方で、26年目のパーキンソン病で、現在は76歳男性。今から13年前の63歳の時に「ガンマナイフ」という治療を受けました。この治療を受ける以前は、薬物療法はほぼ通用せず、手足のふるえ(振戦)が猛烈にひどかったようですが、治療後はほぼ完全に止まったそうです。

最近、急病で入院したのを契機に一時期筋力が衰えたので、リハビリテーションの専門病院に入院していたそうです。なぜか、ドネぺジル5mgが処方されたり、レボドパ/ベンセラジド配合剤が必要以上に増やされたりしていたようです。パーキンソン病の病歴はかなり長いですが、問診でも診察でも病的な認知機能の低下はまったく確認できない方です。

ドネぺジルを服用する意義がまったく理解できないので自己中止。レボドパ/ベンセラシドも1回2錠で1日3回服用すると、眠すぎて意識が遠のくようにぼーとするそうなので、自己中止。つまり、神経内科医の処方している薬の必要性がまったく、患者には理解できなかったわけです。

当院を受診してからは、レボドパ/ベンセラジドも1回1錠、1日3回に変更してもらいました。起立性低血圧はあったため、ドロキシドパ100mgも同じように続行してもらう事にしました。

前傾姿勢はあるものの、姿勢反射は維持されており、ヤール2度ですくみがなく、年齢相応のスピードで歩ける状態です。
高用量のレボドパ配合剤は最初から必要ないわけです。前医でドネぺジル処方されたのは、レボドパ配合剤の過量によって、ぼーとしていたからなのではないかと推定されます。必要のない薬剤カスケードだったのでしょう。

激しい振戦というのは、薬剤治療ではまったく太刀打ちできない症状です。
多くの神経内科医はとかく、抗コリン剤とかドパミンアゴニストで何とかできると思い込んでいるようですが、両者の過量投与がせん妄などの薬害を招くことは言うまでもありません。この2種類の神経作用薬を10年も20年も長期間服用すればどうなるか?誰もが容易に想像はできると思います。

この方は、早々に「ガンマナイフ」という治療に賭けたのは英断だったと思います。保険外の自費治療(高額)であり、治療成功率も半分くらいですので、この治療を選択する患者さんは非常に少ないとは思いますが、パーキンソン病という病気の経過の長さを考えれば、激しい振戦の場合は試してみる価値はあるのではないかと思いました。

パーキンソン病はとかく薬の内服量が多く、それが長期になりがちです。服薬量・服薬種類が多く、それが長期間になると、病気が進行してからは、二次無効や様々な副作用に長年苦しむ事になります。

「薬物治療の限界」を認める、受け入れることが何よりも大事です。
それが受け入れられないから、常軌を逸した多剤パニック大量処方に傾倒してしまうのだろうと推定されます。「パーキンソン病は薬物治療ですべてコントロールできる」という誤解をしてしまわない事です。
その上で薬物以外の治療を効果的に取り入れる事が減薬につながるのではないかと思います。
症状の程度が強い場合は、脳外科的・放射線科的治療 (脳深部刺激療法、ガンマナイフ、超音波など)も選択枝として考えたほうがいいのではないかと
そう考えさせてくれる2つの貴重な症例でした。



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by shinyokohama-fc | 2019-01-28 11:43 | 治療

パーキンソン無動型、DBS(脳深部刺激術)>>薬物治療の1例

パーキンソン病になって25年経過している、81歳の女性の方です。
75歳時に脳深部刺激療法 (DBS)を受けています。

そのおかげで、今も介助なしで歩行できています。やや足元を引きずって歩くので不安定に見えますが、不思議なことにまったく転倒しない状態でした。四肢の巧緻運動動作は右側がやや拙劣で左右差がありますが、ふるえはなく、無動型だったようです。

運動症状は、DBSのおかげですこぶる良好で、オフ現象もまったくみられず、前医処方薬は大幅に減薬してレボドパ・カルビドパ配合剤150mg(50mg×3回)だけですが、この薬も必要ないのではと思うほどでした。

その一方で、この数年で認知機能低下が進行していて、椅子に正しい位置に座れない、線二等分テストでは左側ができない、時計描画では右半分しか描けない、図形模写はできないという、構成障害と視空間認知が顕著という状況でした。
さらに起立性低血圧が20~30mmHg程度ありました。前医で処方されていた、降圧剤はすぐにやめさせました。

神経内科医によるパーキンソン病の外来診察というのは、認知機能(とくに視空間認知、構成能力など)とか起立性低血圧の評価をするという事がほとんどないようです。立位の血圧が100切っているのに、アムロジピン5~10mg処方しているとかよくありますからね。本来ありえないのですが。

運動症状はずっとそれなりに安定していたのですが、2か月前から姿勢の安定性が悪化して、2回後ろ向きに転倒したということでした。
それでレボドパ・カルビドパを250mgまで一時的に増やしたのですが、
1回量100mgで服用すると眠気が強くなり、かえって転倒のリスクが増えたようです。それで慌てて150mgに戻したそうです。

DBS電池の消耗が速い傾向にあったそうです。それでDBS手術を行った病院で電池交換をしていただいたところ、元のレベルに戻ったようです。

パーキンソン病は長くわずらうと、高齢になると、全員ではないが、DLBのような認知機能低下に至るケースも多い(PDD)ようです。
認知機能低下は大脳皮質に病理変化が拡散したことによるものです。とくに大脳皮質の後半部分が起源である、頭頂葉の障害である視空間認知障害は、薬がまったく通用しない症状です。

こういう症例ではコリンエステラーゼ阻害薬は副作用が出るだけでほぼ役立たずです。私も多くの症例に試してきましたが、すべてダメでした。
むしろ副作用で身体が曲がる、傾くという厄介な姿勢異常が高い確率で出てしまいますので、ほぼ有害です。

パーキンソン病を長年わずらって、認知症が出てきたので、コリンエステラーゼ阻害薬を追加服用というのはほぼ間違いだというのが経験的に理解できます。アセチルコリンを放出するニューロンが大幅に減っている状況でコリンエステラーゼ阻害しても全然ダメなわけです。

レボドパ配合剤も同じで、ドパミンを放出するニューロンが大幅に減ってるので、レボドパとか様々な薬を入れても、ただ眠くなったり、幻覚がでたりするだけで、全然役に立たない人が多いです。

その一方でDBSは病気がここまで進行しても、運動症状には有効であるというのは驚くべきことです。認知機能低下した進行期パーキンソン病では多くはドパミン作動薬は副作用のために不耐性になっているからです。
無動型のパーキンソン病の患者はできるだけ早期にDBSを検討したほうがいいでしょう。
どう見ても無動がひどいパーキンソン病でDBSの適応ケースであるにもかかわらず、薬物治療に固執し、レボドパ配合剤を大量に服用したあげく多剤併用して何年も経過した症例の予後はおおよそ不良です。

それは、多くのケースで薬の入れすぎを何年も続けた影響で神経伝達経路が混線して修復不可能になってしまうからだと思われます。そこにコリンエステラーゼ阻害薬を投入すればさらに混線するだけです。

薬物治療というのは、病気の経過が長くなり、薬の量と種類が増えれば増えるほどカオスに陥りやすいのは間違いないようです。



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by shinyokohama-fc | 2019-01-22 12:16 | 治療

せん妄の特効薬?

私の知人から面白い症例報告があったので、ぜひみなさんに紹介したいと思います。

以下、知人から来たメールを引用します(一部編集)。

もともと軽度認知症がある94歳の超高齢者の男性、他の病院でも入院した時に大暴れして、強制退院させられたことがあるほどの患者さんです。

今回は肺炎になって、CRP(炎症反応性蛋白)20mg/dl超の重症で入院。入院中はひどく弱っていて暴れる元気もなかったのですが、点滴して元気になったら、大暴れしてしまいました。夜間の当直Drがハロペリドール(セレネース🄬)を注射してもまったく効果なし、病棟のベテランナースには「もう強制退院させたら?」と言われましたが、CRP30mg/dl超でとても退院させられる数値ではなく、病棟は大変だったとは思いますが、とりあえず翌日まで経過観察としました。

その翌日、回診するとその患者さん「昨日はすみませんでした。」と謝られるほど落ち着かれ、何があったのか?と思いました。実は看護学生が実習対応されてから、ウソのように落ち着かれたようです。

今回のケースに関しては、認知症治療薬(ガランタミン、メマンチンなど)や抗精神病薬(ハロペリドールやリスペリドンなど)よりも、看護学生の対応が勝ったということです。

認知症の高齢男性に対しては、薬にムダなカネを使う(認知症治療薬+抗精神病薬)くらいなら、週に2~3回、若い女性と触れ合える場所に行ってもらったほうがいいのではないかと思いました。

(引用終了)
今回のメールの文章を読んだ感想

今回の患者さんと看護学生は人間としての相性が非常に良かったのではないでしょうか?高齢者の男性患者さんすべてが若い女性がいいというわけではないですし、若い女性であれば誰でもいいというわけではないと思います。いつも今回のように上手くいくとは限らないと思います。

ひとかどの仕事をしていたプライドの高そうな男性が高齢化して認知症になった場合、そのプライドの高さゆえ、しばしば家族や介護者を辟易させるほどのひどい行動心理症状を起こすケースがあります。

困った家族や介護者は、安易に鎮静剤による薬剤拘束を医者に請求しがちですが、この症例のように、大変なリスクを冒して、94歳の人にハロペリドールの注射をしたとしても何の役にもたたない場合も多いです。

ハロペリドールという薬は、大昔に病院で勤務していた時に、よく入院夜間せん妄の鎮静目的で使われていたのですが、心停止をきたす危険な心室性の不整脈を引き起こしたり、悪性症候群(高熱が出て、全身の筋肉がガチガチになり、瀕死状態になる)を引き起こしたりという症例を数多く診てきた私にとっては、危険でしかないです。

それはクロルプロマジン(コントミン🄬)の注射薬でもリスペリドンの内服液でも似たようなもんでしょう。抗精神病薬というのは非常にリスクの高いギャンブルでしかないというのが私の見解です。

高齢者が急病による入院/入所など環境変化による過活動性せん妄で暴れるというのはよくある事ですが、それが今回の看護学生のように人間的対応で解決するのであれば、これほど安全な方法はないでしょう。
逆によくあるのが、看護師や介護士の対応の問題か、患者さんとの相性が悪いのか、わかりませんが、かえって暴れるケースもよくあります。

看護師や介護士といった資格のある専門職にかぎらず、プライドの高い高齢者に対して上手に対応できる才覚のある女性というのはいると世の中にたくさんいると思います。資格のあるなしにかかわらず、そういうのが得意な人に病院や施設で仕事をしてもらうのがいいのではないかと思いました。

我々にできることはただ一つ。「その患者さんが暴れるような薬は2度と使わない」ということです。暴れるような薬は他の人にとっては合う薬かもしれないが、その患者さんにとっては毒でしかないのです。


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by shinyokohama-fc | 2019-01-18 10:50 | 治療
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新横浜フォレストクリニック(横浜市港北区・新横浜駅)の院長が日々綴る様々な情報を発信するブログです


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