ドパミンアゴニストはPDDには百害あって一利なし

この1年はドパミンアゴニストでひどい副作用に至ったPDDの症例がクリニックに多数訪れました。1か月前に来られた、かなりひどかった症例を以下に提示します。
75歳男性、10年前から歩行障害で総合病院の神経内科へ通院。主な運動症状はすくみと加速・突進の反復歩行で筋固縮は軽度、静止時振戦(ふるえ)も軽度、自立歩行はできるので、ヤール3度でした。
一見、普通のパーキンソン病(PD)に見えたのですが、字を書かせてみて驚きました。住所を書いてみると漢字6文字書くのに3~4倍くらい時間がかかり、まともな字が書けず、神奈川の川の字を飛ばしてしまう状態でした。時計を描かせてみると、数字と数字の間隔がバラバラで、12という数字を2つ書くことになってしまいました。高額な核医学検査ではなく、こういった医者でなくてもできるような単純作業をやらせてみて観察する事が何よりも大事だと思います。もし可能であれば、診察に来る前に同居しているご家族が自宅で実践して、紙に書いたものと携帯電話で録画したものを診察時に提示してもらえれば診察の時間も節約できるのではないかと思います。

総合病院の神経内科医からの処方は以下のとおりでした。神経内科医の診療は1年に1回にされており、通常はかかりつけ医の診療所でまったく同じ処方されていました。
1) レボドパ・カルビドパ配合剤(100mg)3錠
2) トリへキシフェニジル(2mg)1錠
3) カベルゴリン(1mg)1錠
4) プラミペキソール(0.125mg)6錠
5) マグネシウム(330mg)6錠
6) ファモチジン(20mg)1錠
7) リバスチグミン(9mg)1枚/日

まず75歳にもかかわらず、3)4)と新旧のドパミン・アゴニストが2種類も処方されているのには驚きました。3)は旧型(麦角系)ドパミン・アゴニストの中では、心臓弁膜症の発症率が最も高いと報告されている薬で、4)も3種類の中ではD3受容体に対する作用が強力であるが故に、高齢者では副作用が出やすいので控えるべき薬だと認識しています。 ドパミン・アゴニストという薬の問題点については以前のブログ内容を参照ください。
ふるえ(振戦)を抑える目的でと思いますが、2)抗アセチルコリン剤が処方されています。これも75歳という年齢では認知症、精神症状のリスクが高い薬なのでよほどの特別な理由がないかぎり使うべきではない薬です。
また残念なことにマグネシウムがレボドパと同じ時間帯に処方・服用されています。これではせっかくのレボドパもほとんど有効に吸収されていないのではと推定されました。
さらにファモチジン(抗ヒスタミン剤)が処方されています。近年、老年医学会のストップ対象でもある、漫然と服用すればヒスタミンの過剰抑制によって、せん妄や認知機能低下を誘発しかねない薬です。
リバスチグミンが9mgで処方されてたという事は、処方薬を決めた医者に、この方が「認知症」であるという認識があるのだと思います。

この方が私のクリニックに来られた理由としては、睡眠覚醒リズムが破綻しており、夜間の異常行動が顕著で、一日中、ひどい幻覚と妄想があったという事で、配偶者(奥さま)のストレスが大変なものでした。このような精神症状というのは、介護者をかなり疲弊させます。かかりつけ医は専門ではなくて、神経内科医(専門医)も1年に1回しか診ないとの事で、何も有効な対処がされず、見かねた家族の勧めで来られました。
診察した時は、意識ははっきりしていましたが、右手のふるえ(静止時)があり、筋固縮(筋強剛)は全く確認できず、動作の遅さもそれほどでもありませんでした。ただ歩行時にすくみと加速の反復と突進が顕著にあったようです。一般的に、すくみと加速の反復に対する有効な薬物というのはあまりなくて、セレギリンが有効な場合があるという程度です。
明らかに薬剤副作用でこじらせて、病態が複雑化してしまった症例というのは、正直、臨床医としてはあまり関わりたくないというのが本音です。認知症を伴うパーキンソン病(PDD)の精神症状が悪化する場合の90%以上は、薬でこじらせた事例ではないかと思います。こじらせる原因薬剤として、この症例の場合はまず第1にドパミン・アゴニストの2重使用、第2に抗コリン剤、第3に抗ヒスタミン剤です。
第1段階(初診時)で、ドパミン・アゴニストであるカベルゴリンをニュープロに変更、プラミペキソールを1/6まで減量、トリへキシフェニジルを減量、抗ヒスタミン剤を中止としました。これによってかなり幻覚やせん妄は減少したものの、完全にはなくなっておらず、動作レベルも悪化していましたが、突進はなくなっていました。やはり突進はドパミン・アゴニストの過剰反応だと推定されました。相変わらず夜間まったく眠れないという事でした。
第2段階(再診時)で、ドパミン・アゴニスト(ニュープロ、プラミペキソール)は両方とも完全に中止して、全く有効に作用していると思えないコリンエステラーゼ阻害薬(リバスチグミン)も中止しました。その代わりに、朝にアマンタジン100mg(起床時)とクロナゼパム0.5mg(就眠前)を追加しました。PDDにおいてはレム睡眠行動異常(RBD)が高率にみられ、その上で薬剤によるせん妄状態が悪化しやすく、昼夜を問わず不穏状態になりやすいようです。せん妄を高率に起こしやすいドパミン・アゴニストを完全に中止する必要があり、夜間の興奮による就眠を妨げる可能性のあるコリンエステラーゼ阻害薬も中止する必要がありました。
アマンタジンはPDDにおいては、どの薬剤よりも副作用が少なく効果が大きい薬ではないかと思います。PDDではDLBと同じように日中の眠気(過眠)、覚醒不良が問題になりますが、この症状に対して最も有効なのが、アマンタジンだと思います。50~150mgの範囲では精神症状を悪化させる事はほとんどありません。クロナゼパムはベンゾジアゼピン系薬剤ですので、呼吸抑制の副作用があり、誤嚥性肺炎を誘発します(以前のブログ参照)ので、本来は好んで使う薬はありませんが、RBDに対しては他に代わる有効な薬剤がないので仕方なく使っています。
2回目の再診時には、精神症状やせん妄状態はほぼ消失し、動作も大きな問題はなくなったようです。最後に抗コリン剤を中止してから、再度、認知機能の評価をする予定です。
この症例の処方では、アセチルコリンを抑える薬(抗コリン剤、トリへキシフェニジル)とアセチルコリンを増やす薬(コリンエステラーゼ阻害薬)が同時に使われていました。どういう意図で処方されたのかは私には全く理解できませんが、典型的な薬剤カスケードと言えるのではないかと思います。PDDやDLBの症例においては特に相反する薬剤を使うという事は好ましくないと言えるでしょう。
この症例でお分かりのように、PDDに関しては、現在までパーキンソン病関連学会や認知症関連学会が作成した治療ガイドラインに基ついた、パーキンソン病の治療薬の使い方もレビー小体型認知症の治療薬の使い方では上手くいかない、むしろ、双方の治療ガイドラインを頑迷に推し進めると病態が悪化してしまう事例が多いというのが最近よくわかってきました。PDDはPDでもDLBでもないので、同じ薬の使い方はできないと思います。程度は症例によって違えど、脳幹も辺縁系も大脳皮質もコリン&ドパミン作動系神経障害が起こるため、障害をカバーできるエリア・神経細胞がほとんど残っていない厳しい病態と言えます。PDでは問題なく使える薬であるレボドパですら忍容性がなくて増量できない症例が多いようです。PDD独自の治療薬の使い方を考えるべきではないかと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2017-10-06 12:28 | 治療

PDとPDDを区別する簡単な方法

PD(パーキンソン病)、PDD(認知症を伴うパーキンソン病) 、DLB(レビー小体型認知症)
PD とPDDを区別できる方法は実に簡単です。まず字を書かせる事です。住所を書かせるとPDの方は小字傾向があるものの最後まで書けますが、PDDでは大きく崩壊した漢字になり、10文字書くまでに止まってしまう事が多いです。たった5文字書くのも時間がかかり一苦労です。図形模写も小さいだけでなく五角形が大きく崩れて五角形ではなく、かなりいびつな四角形になります。時計描画でも数字の間隔がおかしくなり、平面でも視覚失認がみられる事があります。字に関しては、動作歩行障害が目立たないDLBでもほとんど同じようになります。つまり字が書けないPDDとDLBでは大脳皮質のコリン作動系神経障害&ドパミン作動系神経障害が存在すると言っても過言ではないでしょう。ただし動作時の手の強いふるえ(本態性振戦か書痙)を伴うケースを除きますが。PDの場合は原則的に静止時の手のふるえで、動作時は止まる事が多いのです。
後はシリアル7と呼ばれる、100から7を5回連続で引いていく引き算です。PDDでは65まで正答できる人はまずいません。だいたい1回目か2回目で誤答になります。
以上の事は、医者でなくても、一般の人(介護者家族)でも実に簡単にできる事です。私のクリニックは画像検査機器を持たない、一介の診療所にすぎませんので、誰でもできるような単純な診察を愚直にやるしかないのですが、こういう誰でもできる事をやる事が診断の重要な参考になるという事をこの2~3年でようやくわかってきました。恥ずかしながら病院勤務時代に外来診療やっていた時にはわからなかったのです。つまりPDとPDDの区別など考えた事もなかったわけです。
PDDの方はパーキンソン病の運動症状が無動固縮型で先行する、動作歩行、姿勢反射にも問題があるケース、つまりヤール3~4レベルの方がほとんどです。注意障害を伴うので、PDに比べて室内での転倒リスクが高くなります。PDの方はヤール4~5レベルでも室内で転倒することはめったにありません。注意障害が保持されている場合は、転倒の危険性を熟知しているので、より慎重に行動するからではないかと考えられます。
最近の講演では必ず話している事ですが、PDDの半数以上の症例は悪性経過をたどります。コリン作動性神経と
なぜ、PDとPDDを厳格に区別しなければならないのか?それは対症療法としての薬物処方の仕方が根本的に変わってくるからです。PDDとDLBも厳格に区別するべきだと考えています。この点に関して学会は肝心な事を何も示しておらず、曖昧にしていると私は感じます。PDは15年以上経過したらみな認知症になる??病理変化が同じだから、全部まとめて同じ薬を使え??そんな考え方だから、PDDに使ってはいけない不適切な処方が繰り返されてしまうケースが後を絶たないのでしょう。それに関しては症例を示しながら、次節で詳しく書こうと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2017-10-06 11:47 | 治療

認知機能障害を伴うパーキンソン病(PDD)とは

小生はパーキンソン病を中心とした専門外来をやっています。パーキンソン病の症状として目に見える症状としては
1)手がふるえる 2)動作が遅い 3)姿勢が不安定
があります。これらは医者でなくても、普通の人が見てもわかる症状ですので、わかりやすい病気です。
それぞれ1)~3)どれが主体かによって、以下のタイプに分けられます。
1) 振戦優位型 2) 無動固縮型 3) 姿勢反射障害型
認知機能障害が顕著に現れやすいのが、2) 無動固縮型ですが、1)や3)でも軽度の認知機能障害をきたしている場合があります。運動症状がかなり重く、石のごとく動かないようなイメージの症例が多いようです。
パーキンソン病に伴う認知機能障害というのは注意力・記憶力に関するものですが、記憶力は維持されている場合も少なくないようです。
1)活動に集中できない 2)話し方が遅い 3)物忘れがある 4)名前・数字・出来事を覚えるのが難しい
認知機能障害の簡易評価方法としては、記憶障害・認知症の有無を診断するため、MMSE (ミニメンタルステート検査)と認知機能の全般的な評価するためのMMSE(モントリオール認知機能評価・日本版)で行うことが推奨されています。しかし、我が国における繁忙な外来診療体制では、実地医家の先生にとってパーキンソン病の診察は、四肢の動きとか歩行とか身体診察(観察)をまずしなければならないので、それに付け加えてこのような検査をする時間的な余裕はないと思われます。
小生の場合は、時計描画と図形模写(五角形を重ねたもの)を書いてもらいます。これらを書くのに手間がかかり時間がかかったり、うまく書けない場合は、認知機能障害がありと判定します。また左半分がうまく書けないなど、視空間認知障害が確認できる場合があります。これをやってもらうと、誰の目からみても認知機能に問題があるというのが明確です。この他に数字の逆唱、シリアル7(100から7を引き続ける暗算)も簡単に判定できます。認知機能障害がある場合は高い確率で、計算間違いをします。
問診においては、配偶者からレム睡眠行動異常(RBD)がある事を確認します。小生の経験ではPDDにおいては2/3くらいにRBDの症状が確認できるようです。
小生が、明らかにPDDであると判断できる症例に対して、使用を避けている薬があります。それがドパミン・アゴニストです。特に作用の強いプラミペキソールでは、深刻な薬剤性せん妄、精神錯乱、レム睡眠行動異常の急性増悪をきたすようです。PDDの診断基準に合わなくても、RBDがある症例では使用をさけるべきだと思います。
辺縁系に存在するドパミンD3受容体を過剰に刺激することによって、精神症状が誘発されるようです。おそらくこのような症例では、辺縁系の障害が強いと推定されます。
しかし実際はRBD、PDDの症例にドパミンアゴニストが使われて、深刻な精神症状の悪化がみられる症例が非常に多く見られます。これは「パーキンソン病にはまずドパミンアゴニストから使え」という学会の指導にも大きな問題があるのではないかと考えます。
PDDにおけるレビー小体病理の進展形式(通説)は以下のとおりです。
1) 脳幹優位 睡眠障害 (日中の過眠、レム睡眠行動異常)、自律神経障害など
2) 辺縁系優位 うつ状態、不安神経症、疲労、疼痛、体重減少など
3) 大脳皮質優位 注意障害(転倒)、記銘力障害、自発性・意欲低下(アパシー)
通常のパーキンソン病(PD)は運動障害のわりには意外と転倒が少ないですが、やはりPDDになると注意障害が強くなるため、転倒が増えるようです。
レビー小体は、病気の原因なのか?結果なのか?という議論が長年ありますが、私は最近の研究を見る限りでは後者ではないかと考えています。つまりレビー小体(アルファシヌクレイン重合体)は病気によるコリン・ドパミン神経障害に抵抗するために発生しているのだという説を信用しています。
いずれにしても、コリン作動性神経障害、ドパミン作動性神経障害の分布には、症例によって大きな差異があるため、同じ病理基盤だからといって、どんな症例でも同じような薬剤処方をしていてはダメだという事です。



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# by shinyokohama-fc | 2017-09-28 19:02 | 治療

神経変性疾患に必要なのは治す医療ではなく緩和医療

先日、講演会のために28年ぶりに札幌に行きました。前日に市内を少々観光しましたが、横浜とは市街地の区画が2~3倍違うことに戸惑いました。この街は外国人の指導などで開拓された街で、土地もかなり広いので、地図を見ながら歩いてもなかなか目的地に到達できませんでした。自分でも気が付かないうちに、普段横浜や東京ではまず歩かないくらいのかなりの距離を歩いていたので、久しぶりに下肢の筋肉痛になりました。
講演会の内容は、認知症と言われている変性疾患には様々なものがある、精神症状の強い、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症(3Rタウオパチー)、4Rタウオパチーの症例が、高齢者の増加とともに増えている、特にこのような疾患群の高齢者に対してはコリンエステラーゼ阻害薬とか抗精神病薬というのは非常に使うのが難しい、むしろ高いリスクを冒してまで使うべきではないといった内容でした。内容的にはこのブログでこれまで書いてきた内容に近いと思われますので、これ以上は省略します。
参加者は10名前後でしたが、脳外科、精神科を専門として、認知症の臨床をよくやっている民間病院、医院の院長先生方が主に参加されていました。中には小生のブログを拝読されている先生もおられました。
講演後の質問の時間も4~5名の先生方から1人2~3の質問やご意見があり、その内容もかなりハイレベルな質問であったので、私も丁寧に回答しなければならかなったので、1人の質疑応答に10分以上の時間を費やしました。少人数ならではのかなり充実した質疑応答であったと思います。
講演終了後に病院長の精神科の先生に、「私の考え方としては、高齢者の変性疾患(認知症・パーキンソン病その他)への抗精神病薬の使用は副作用のリスクが大きすぎるので原則的に好ましくないと思っているが、若年の統合失調症、躁鬱病などの精神疾患には抗精神病薬は必要だと思っています」と言いましたが、「私は抗精神病薬は使いません」というお返事が返ってきて、大変驚かされました。私とは違う立場で長年の臨床・処方経験を経て、おそらくそういう考え方に行きつかれた(帰結された)のかもしれません。
私自身もこの3~4年の外来の臨床経験で神経系に作用する薬剤に対する考え方がかなり変わりました抗認知症薬、抗精神病薬、パーキンソン治療薬、抗不安薬(睡眠導入薬)、抗てんかん薬、いずれも使うのが非常に難しい薬であるという事を様々な症例を通じて観察し、痛感してきました。
「認知症、パーキンソン病、高齢者の精神症状などの神経変性疾患を薬で治す、治る」という理念を唱える臨床医もいるようですが、私はどうしてもこの理念には同意できません。一見健常に見える、中高年者であっても、発症いかんにかかわらず、個人差はあるが、年齢とともに誰もが神経の変性が進み、アミロイド、タウ、シヌクレインなどの異常タンパクがたまっていきます。これが自然の流れであり、老化現象の一つだと思っています。
一度発症してしまった神経変性をもとに戻すのは医学的に不可能であり、記銘力障害、見当識障害、運動失行、失認、失語といった症状を元に戻すのは不可能です。患者さんの年齢も多くは65歳以上の高齢者ですので、現実的には、すべての神経変性疾患に対しては病気を治す事ではなく、「緩和医療・緩和ケア」が中心になるべきだと思っています。治す事に固執しすぎて、劇薬を多数使いすぎる事によって病状が著しく悪化する症例が多すぎる、これが私のこの3~4年診療経験で実感した事でした。


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# by shinyokohama-fc | 2017-09-25 11:05 | 治療

パーキンソン病のふるえ(振戦)、薬物治療の限界と新しい治療

同じ県下にある、湘南藤沢徳洲会病院において、パーキンソン病のふるえに対する超音波治療の臨床研究が始まっているようです。昨年11月にMRIガイド下集束超音波治療(MRgFUS)の装置を導入して、今年から実用開始して、振戦優位型パーキンソン病の症例、3例の治療に成功したとの事です。
ヘルメット型超音波装置を頭に装着し、2時間程度かけて標的部位を確認してから10回の超音波の照射を実施したところ、ふるえ(振戦)と筋肉のこわばり(筋固縮)が軽減効果が確認されたようです。
振戦優位型パーキンソン病に関しては、当院でも何例か症例を診ていますが、ふるえ(振戦)+筋肉のこわばり(筋固縮)という組み合わせです。振戦優位型は動作の遅さや姿勢不安定による歩行障害はほとんど目立たないケースがほとんどです。発症してから数年経過しても、1人で歩いて通院できる方が多く、歩行には支障はほとんどなく転倒などはありません。しかし、日中通してふるえが非常に強く、ストレスがあるようです。
一般的に投薬による制御が難しい事が多く、最も良く効くと言われる、プラミペキソール(ビ・シフロール/ミラペックス)などのドパミンアゴニストは薬剤による精神系の副作用が問題になりますし、レボドパ配合剤(メネシットやマドパーなど)であればかなり増量しないと効果が得られないです。レボドパは早期から増量すると効果の減弱による、オフ現象やジスキネジアが出現しやすくなると報告されています。
半年前から当院で定期受診されている、69歳の男性の振戦優位型パーキンソン病の方がいます。
最初に通院された病院の処方では、プラミペキソールの増量でひどい薬剤性せん妄、幻覚、被害妄想となり、次に転院された病院の処方では、レボドパ・カルビドパ(メネシット)450mg+エンタカポン300mg+ゾニサミド(エクセグラン)100mg/日でふるえはほぼ完全に止まってました。そのため全くパーキンソン病らしさが感じられませんでした。やはり軽度の薬剤性せん妄のために、ぼーっとして生気がないという印象で、奥さんも通常の会話がまったくできないと嘆いていました。病院への通院が遠方で長時間待機などで丸一日かかるため、通院しやすい小生のクリニックへの転医を希望されました。小生が2~3か月かけて、レボドパ・カルビドパ300mg/日のみまで薬を減量しました。左手優位のやや大きなふるえ(振戦)が静止時と歩行時に目立つようになり、見た目はパーキンソン病らしくなりました。前医投薬の大幅な減量によって、ふるえと筋固縮は目立つようになりましたが、薬剤性せん妄は完全になくなり、表情が生き生きするようになり、会話も普通にできるようになりました。ふるえを薬で無理に抑えようとすると、こうなるという典型的な事例だったと思います。
パーキンソン病のふるえを抑えるための薬を処方され、ふるえは軽減したが、薬剤性せん妄で精神錯乱を起こしていたり、精神活動が著しく低迷しているとすれば、いったい何のための薬物治療なのか?という事になります。
小生もパーキンソン病のふるえを抑えるために薬物治療をしますが、ゾニサミドかトリへキシフェニジル(抗コリン剤)をまずファーストで使い、次にセレギリンを追加し、レボドパやドパミンアゴニストは極力使わないという方法をとっています。ドパミンアゴニストをまずファーストという方法は改められるべきだと考えています。
ベネフィットよりもリスク(精神系副作用)が大きく上回っている、振戦優位型パーキンソン病に対する現状のドパミンアゴニスト中心の薬物治療の弊害の深刻さを考えると、この超音波治療が広く使われるようにと願わずにはいられません。


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# by shinyokohama-fc | 2017-09-12 18:37 | 治療
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