コリンエステラーゼ阻害薬は安全に使用できるのか?

この2年間の外来における臨床事例において、あまりにも多くのコリンエステラーゼ阻害薬による有害事象を経験しました。この薬の使い方は本当に難しいと痛感させられました。私が出した結論は以下のとおりです。
1) 不整脈(QT延長症候群・高度徐脈)
ともに心停止につながる危険な不整脈である。80歳以上の超高齢者、抗精神病薬との併用は当然リスクが高まる
使用前に心電図を必ずとり、QTc 0.47以上の事例では使用を控える。
家庭血圧で毎日脈拍を記録して、40/分以下の高度徐脈にならないか確認する(徐脈化があれば直ちに中止)。初診から2週間後に再診が望ましい。
2) 姿勢異常(首下がり・ピサ徴候(体幹ジストニア)・腰折れ)・動作歩行障害の悪化
パーキンソニズムを少しでも確認できる症例、罹病期間長期・重症・80歳以上の超高齢者など線条体ドパミン高度欠乏が疑われる事例においてよくみられる。
パーキンソニズムがヤール2度以上の症例、ドパミントランスポーターシンチグラフィ(ダットスキャン)において線条体のドパミン取り込みが低下している症例(パーキンソン型認知症、大脳皮質基底核変性症)においては、特にアセチルコリン賦活作用の強力なドネぺジルとリバスチグミンを使用する場合はごく少量で
3) 易怒・興奮・常同行動悪化
NPIスコアにおいて、興奮性・脱抑制・易怒性・異常行動が確認できる症例(つまり前頭側頭型タイプ、グレインを含む)へのドネぺジルとリバスチグミンを使用する場合はごく少量で
4) 食欲低下・体重減少・嘔吐
超高齢者で特に食欲低下・低体重・フレイルの症例でのガランタミン、ドネぺジルの使用を控える。もし使用する場合は、週1回の体重測定を行う。
5) 頻尿・尿失禁
使用前後で変化がないか、十分に問診にて確認する
私の結論としては
1)ドパミン神経の変性・脱落が疑われる症例には、ガランタミンを1stで使用。
2)ドパミン神経の変性・脱落が疑われない症例には、リバスチグミンを1stで使用。
3)脱抑制の強い症例にはガランタミンを1stで使用。
4)80歳以上にはかなり慎重にモニタリングしながら使用。ガランタミン>リバスチグミン
5)70歳以下で、BPSDも動作歩行障害もみられない純性アルツハイマーにはリバスチグミン1st、ドネぺジル2nd
リバスチグミンやドネぺジルは前頭葉を賦活するので、歩行障害系に使えとか、パーキンソン型認知症に使えという意見があるようですが、ドパミン系障害がある症例においては、強いアセチルコリン賦活作用が、相対的ドパミン欠乏→姿勢異常・動作歩行の悪化を招くことが非常に多いことがわかったので、個人的には推奨できません。
パーキンソン治療薬・ドパミン作動薬であるレボドパ、ドパミンアゴニスト、セレギリンなどが過剰投与されていて幻覚・妄想が誘発されている場合は、例外的だと思いますが、そもそも幻覚・妄想が出るほどドパミン作動薬が過剰投与されている方が問題だろうと思うので、安易にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を追加する前に、まずドパミン作動薬(特にドパミンアゴニスト)を可能な限り減薬するべきだと思います。ドパミン作動薬の過剰投与によってせん妄状態に至っているのを「認知症だ!ChEIだ!」と短絡的・即物的に処方されている事例があまりにも多いようですが、ドパミン作動薬を整理して、せん妄を解いた後にスケールを行うと26~30点だったという事例ばかりでした。いかに専門医を名乗るDrが薬物作用というものに無理解かというのがよくわかります。
コリンエステラーゼ阻害薬は、50~70歳で発症する純粋型アルツハイマーにおいては、通常規定された用量どおりで使用することが安全に可能だと思いますが、中には例外的な症例もあるので、最低でも心電図測定・血圧・脈拍測定などのモニタリングくらいはするべきです。無駄な救急医療費は使わせないように。



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# by shinyokohama-fc | 2016-11-21 17:10 | 治療

コリンエステラーゼ阻害薬による姿勢異常の悪化~歩行困難

最近、コリンエステラーゼ阻害薬・リバスチグミン貼付薬の少量投与でも、短期間で姿勢異常が急激に悪化する症例が続発していて、非常に驚かされます。これらの症例に共通しているのは、「レボドパを使用しなかった」という事ですが、それぞれパーキンソン病+認知症(PDD)と意味性認知症ですが、いずれも重症ケースでした。簡易スケールテストができないような重症ケースでは、ドパミン・アセチルコリン・セロトニンなど各神経細胞はいずれも変性・脱落が著しくなっていると推定されます。それぞれの神経伝達物質は枯渇状態になっているため、外的に1つの神経伝達物質を増やそうとすると相対的に他の神経伝達物質が減少して、ドパミン欠乏・アセチルコリン欠乏・セロトニン欠乏・ノルアドレナリン欠乏などによる有害事象が生じるようです。
76歳女性、PDDかCBS 前傾で右へ傾斜した姿勢異常がありましたが、数mなら歩行可能でした。メマンチン20mgを内服していたが、嗜眠が強かったため中止、代わりにリバスチグミン4.5mgを開始しました。3週間後、意思疎通や反応は良くなったようですが、前傾・右傾の姿勢異常がさらに悪化し、首下がりや腰曲がりも出現してきて、介助でも姿勢が安定せず、歩行困難になってしまいました。
65歳女性 FTD/SD 元々動作歩行・姿勢には問題ないが、重度失語・反響常同言語、脱抑制が著明で、診察室の椅子に座らず、座ってもすぐに背を向けるほどでした。前医のドネぺジル10mgメマンチン20mgを中止して2か月経過していましたが、リバスチグミン2.25mgを開始しました。開始して1週間もたたないうちに、体幹が右へ傾き始め失禁が増えたとの報告がありました。
69歳女性 CBS/FTD 歩行失行があるため歩行は拙劣、診察中は礼節は保持され挨拶なども可能ですが、自宅やデイケアでは不穏・介護抵抗など脱抑制が強い場合があるそうです。リバスチグミン2.25mgを開始しました。開始して1週間もたたないうちに、左へ体幹傾斜したと報告がありました。
これまでドネぺジルによる体幹傾斜/ピサ徴候の悪化の報告は数多くありましたが、リバスチグミン少量でもこのような症例が続出したことにまず驚きました。今回の症例ではいずれもレボドパを含めてドパミン作動性薬剤は使用していなかった事が誘因かもしれません。つまりレボドパ/カルビドパを100~150mgでも使用していればこのような姿勢異常の悪化は出現していなかったかもしれません。同じアセチルコリンエステラーゼ阻害薬でもガランタミンにおいては、4+4mg~8+8mgでもこのような運動障害の悪化という事例は1度もみられていないようです。
リバスチグミンは海外ではPDDに適応があると言われていますが、PDDの場合は通常レボドパがすでに使用されていることが多いため、このような問題が表面化しにくいのかもしれません。PDDでリバスチグミンやドネぺジルを使用する場合は少量投与で、しかも少量のレボドパを必ず併用するという条件が必要なのかもしれません。ただしPDDの症例をいくつか診ていると、それで上手くいく症例もあるが、上手くいかない症例も少なくないという印象です。外的薬剤よる神経伝達物質の調整には限界がある事を思い知らされる毎日です。
似たような有害事象は、パーキンソン治療薬である、ドパミンアゴニストで見られることがあるようです。つい最近も前医でブロモクリプチン単剤で投与されていた、80歳女性のPDDの症例がやはり幻覚・妄想・せん妄の悪化とともに首下がり姿勢となって受診されました。
脳内の神経伝達物質のバランスを評価することは不可能であるが故に、たとえ慎重に少量で薬剤を投与していても、想定外の有害事象が続々と起こりうる。それが薬物治療の限界であり、現実なのです。
おそらく数えきれないほどの神経変性疾患の症例が、このような神経系薬剤の有害事象によって動けていた(歩けていた)人が動けなく(歩けなく)されているのかと思うと、本当にやりきれない気持ちです。


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# by shinyokohama-fc | 2016-11-18 18:30 | 治療

薬剤カスケードという問題

最近、特に高齢者における多剤併用処方(ポリファーマシー)が問題になっています。中でも認知症、精神病、パーキンソン病とその関連疾患の75歳以上の薬手帳を拝見しますと、驚愕レベルの神経系薬剤・劇薬・向精神薬のポリファーマシーが当たり前のように行われている現状があるようです。ホームページのトップでその一部を紹介しておりますが、「薬剤カスケード」という行為が、精神科や神経内科などいわゆる「神経の専門医」と言われるDrに漫然と見られることが問題です。「週刊東洋経済」の9/24の58~59ページにその典型的な事例を掲載しました。この症例は「薬剤カスケード」の連鎖によって、仕事ができなくなる所まで追い込まれた最も悲惨な事例でした。
「薬剤カスケード」とは、ある薬で副作用が出て、その副作用の症状を抑えるために薬剤を新たに追加処方する行為の事です。中には推奨されるカスケードもありますが、処方している医者が、薬の副作用と気がついていなくて、どんどん薬が連鎖のごとく投与されるケースがある。抗精神病薬を投与して、薬剤性パーキンソニズムが出て、抗アセチルコリン剤が処方されて、認知機能が低下したため、ドネぺジルが処方されるという、明らかに処方医が無自覚の薬剤カスケードが多いようです。私が減薬主義、薬を1つでも減らすことを目指す方針を掲げている理由としては、まさにこの「薬剤カスケード」にならないためです。前医でポリファーマシーが行われている症例に関しては患者が依存性になっていて、減薬が難しい症例が少なくないです。そういう症例はだいたい肺炎とか脳梗塞とかで入院してしまう症例が多く、いわゆる「入院予備軍」と呼んでも過言ではないようです。高齢者がベンゾジアゼピン系と公精神病薬を併用されていて、誤嚥性肺炎にならないほうが不思議です。ここに抗認知症薬・コリンエステラーゼ阻害薬が追加されてしまえば、さらに誤嚥性肺炎のリスクは高まるでしょう。つまり神経系薬剤のカスケードによって、医療費を浪費している。それがこの国の高齢者医療の現実ではないかと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2016-11-10 18:55 | 治療

抗精神病薬のダブル処方はやめよう

ここ最近、認知症の超高齢者に抗精神薬を次々と処方して、深刻な不随意運動を発症しているケースが目立つようです。中には多少の易怒性や軽度の幻覚・妄想だけで、安易に抗精神病薬が2種類併用で、何年にもわたって継続されてしまった結果、深刻なジスキネジア、アテトーゼといった不随意運動が発症する、あるいは原因不明の発熱をきたす症例を外来でよく見かけるようになりました。古くから使われているクロールプロマジン(商品名ウインタミン/コントミン)、ハロペリドール(商品名リントン/セレネース)は定型抗精神薬なので、特にこの2つの組み合わせは不随意運動が発生しやすいという印象ですが、非定型が安全というわけではなくアリピプラゾール(商品名エビリファイ)、ベロスピロン(商品名ルーラン)でも比較的発生しやすいようです。
最近私が外来で診た、抗精神病薬による不随意運動事例を以下に紹介します。
95歳女性、施設入所中、4年前から大学病院の精神科外来で認知症に伴う幻覚と診断されて、担当医にクロルプロマジン25mg、クエチアピン25mgがずっと処方されていました。現在は歩行できず車いすの状態です。1か月前から原因不明の37~38℃の発熱あり、上半身をくねらせたりする奇妙な激しい動きが出たという事で受診しました。
すでに施設の判断で前者は中止していたので、後者の中止も指示しました。しかし超高齢にもかかわらず4年もの長きにわたって抗精神病薬を処方されてきたので、おそらくこのジスキネジアを止めるのは困難だと思われます。
80歳女性、独居 近所の認知症が診れるという神経内科クリニックに通院。認知症で若干の易怒・興奮性があるとの事で、クロールプロマジン2mg 、ハロペリドール2mgが処方され、この他にもセルトラリン25mg、ジアゼパム1mg、リバスチグミン4.5mgが処方されていました。3年前から上半身を上下するような奇妙な動きがみられ、会うたびにひどくなり、年々悪化してきて怖くなってきたので、ご家族が連れてこられました。診察した印象では軽度の脱抑制的態度がありました、FAB(前頭葉機能検査)では10/18でしたが、時計描画や図形模写は完璧でした。前医ではアルツハイマーという診断でしたが、アルツハイマーらしさは全く感じられず、年齢的にはグレイン(AGD)ではないかという印象でした。たとえ少量であっても定型抗精神病薬をダブル処方すれば不随意運動は出るという事例です。
認知症専門の学会では定型抗精神薬の処方は禁止されており、非定型を期間限定で使用するように指導されているようですが、実際の臨床現場ではこのような指導は全く行きわたっていないようです。
82歳女性、独居 自宅にて幻覚、妄想、不穏あり、近医の精神科診療所で、ガランタミン12+12mgに加えて、リスぺリドン2mg、エビリファイ3mgが追加された。これらを内服して数か月経過してから、座位と立位において上半身を大きく上下させる奇妙な不随意運動が次第に悪化したということで受診しました。精神科医に相談したが「パーキンソン病なので神経内科で診てもらえ」と言われて、紹介状もなく受診されました。体重が40kg以下の方であったので、ガランタミン8+8→4+4と段階的に減量しました。ChEIの過剰投与によって行動心理症状が悪化しているのは明白だったからです。むろん抗精神病薬は中止して、4~5か月で運よく不随意運動は消失しました。
最近、超高齢者に対する抗精神病薬のダブル処方・長期処方が目に余ります。米国では抗精神病薬処方の副作用についての見識が厳しいので、特に難治性の重度ジスキネジアに対しては処方したDrに厳しく責任が問われます。日本がこれだけ抗認知症薬、パーキンソン治療薬、抗精神薬の副作用に対する見識が甘すぎるのは驚くべき事実です。
認知症高齢者の行動心理症状に対する抗精神病薬の処方が今後増えるであろうと推定されます。処方する精神科や神経内科の専門を名乗るDrの方に抗精神病薬の副作用、不随意運動やジスキネジア、アテトーゼに対する見識が乏しく、薬の副作用の事をまったく何も理解していないDrが安易に超高齢者に劇薬を処方している現実には呆れ、憤りを感じずにはいられません。


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# by shinyokohama-fc | 2016-10-22 17:18 | 治療

副作用の観点から貼付剤のメリット

脳神経系に作用する薬剤において、貼付剤・経皮吸収タイプの薬剤がここ数年で上市されました。1つがアルツハイマー型認知症の治療薬・リバスチグミンで、もう1つがパーキンソン病/レストレッグス症候群の治療薬・ロチゴチンです。
リバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては強力な作用があるため、私の担当する患者ではわずか4.5mgでもしばしば興奮・易怒性が強調されて、介護者に被害が及ぶ場合が少なくないようです。日本人においては反応性のうつ状態、アパシー(何もやる気がおきずに、目的達成型の行動ができない)、アンへドニア(ふつうの人が楽しいと思うことが楽しく感じられない)タイプの症例にフィットするようです。アセチルコリンを増やして脳を興奮させる薬であるが故に、しばしば副作用として睡眠障害が誘発されるケースがあります。睡眠障害の多くは入眠困難か中途覚醒ですが、明らかにChEIで誘発されたと推定される場合は、副作用に対してさらに睡眠導入薬を加えるというのは好ましくないので、入眠前に貼付薬を剥がして、翌朝の起床後から次の日の分を貼付するという方法が有効なようです。貼付剤は内服薬とは違い、剥がせば薬効はすぐにオフになります。ChEIの内服薬の場合は半減期が70時間という長いものもあり、中止しても場合によっては2週間以上薬効(副作用)が残ってしまうケースもあるようです。
ロチゴチンはドパミンアゴニストとしてはほぼすべてのドパミン受容体に均等に作用する薬剤で、同類の薬剤の中では最もレボドパに性質が類似していると言われている薬剤で、同類の内服薬に比較して嗜眠・突発性睡眠・幻覚などの副作用が比較的少ないそうですが、日本人は薬剤過敏体質の方が多いのか、実際は2.25~4.5mgでもこのような副作用が出てしまうケースが少なくないようです。特にまだ現役で仕事に従事している50歳代のパーキンソン病患者においては仕事の支障になります。夜間のレム睡眠行動異常と片側下肢ジストニアに対してロチゴチン2.25mgを処方してある程度有効だったのですが、仕事中に突発性睡眠が出てしまった52歳男性の症例がありました。やはり貼付薬の特性を考慮して、ロチゴチンを就寝時から起床時まで使用してもらうという方法をとることにしました。
起床時に剥がせば、薬効がオフになり、日中の突発性睡眠は回避されると考えました。
現在、アルツハイマー型認知症やパーキンソン病に使用されている薬剤は「対症療法」の薬剤ですので、効いてほしい時間帯には必要ですが、効いてほしくない(副作用が出てほしくない)時間帯もあるわけです。そのような場合に、貼付剤の薬効メリットが生かされるという事を症例を通じて実感しました。
半減期の長い長時間作用型の内服薬や徐放型の薬剤は副作用が回避しにくいという共通のデメリットがあります。実際にあるドパミンアゴニストを使用していた数名のパーキンソン病の患者を同じ徐放剤タイプに変更したところ、今までに現れなかった副作用が続々と起こってしまい、慌てて元の非徐放タイプに戻したという事もありました。
神経系の薬剤の多くは「諸刃の剣」という要素が強いため常に注意が必要です。薬を処方する側(医者)にも薬を処方される側(患者)にもそういう意識が必要だと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2016-10-04 17:10 | 治療
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