第3回フェルラ酸研究会

先日、1月8日(日曜日)午後、第3回フェルラ酸研究会が品川で行われました。
基礎研究の演題の他に、発達障害、軽度認知障害、大脳皮質基底核症候群(CBS)に関する演題がありました。なかでも軽度認知障害に対する二重盲検試験の結果は気になるところです。
演題も4→6に増えて、4時間超の長丁場でした。私の演題は進行性核上性麻痺症候群(PSPS)に関するものでしたが、6題目の発表だったので待っている時間が長くて大変でした。
第1,2回と比べて聴講する参加者が増えたという印象です。専門的な医師の参加も多かったように思います。前回よりも質疑応答も活発に行われました。一方的に講演を聴かせるだけでは学術的な「研究会」とは呼べないので、今後はもっと参加者が増えて、有意義な議論が交わされる研究会に発展することを期待したいと思います。
研究会終了後に何人ものDrが私の講演についての質問がありました。
次回、第4回は7月16日(日曜日)に実施されます。ぜひ多くのDrが参加してほしいと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2017-01-13 08:31 | 治療

メマンチンの前頭葉解放症状に対する有効性

メマンチンはコリンエステラーゼ阻害薬との併用を推奨されているがゆえに非常に過小評価されてる薬です。主に認知症の行動心理症状(興奮性・攻撃性)に対する抑制効果を期待して使用されているわけですが、中核症状の改善効果も優れています。コリンエステラーゼ阻害薬のような生命予後に関わるような危険な副作用もないため、80~90歳の高齢者でも5~10mgの低用量(20mgで内服させると、日中の嗜眠が強すぎて誤嚥や転倒リスクが高まる)で使用しやすい薬剤です。ただしコリンエステラーゼ阻害薬(特にドネぺジル5~10mgとリバスチグミン18mg)と併用してしまうと、コリンエステラーゼ阻害薬による精神症状の有害事象が高い確率で悪化するようですので、原則的に併用はしないようにしています。神経系の薬剤の作用は複雑で複数の薬剤がからむと奇異反応をおこす症例が非常に多いようです。ニューイングランドジャーナルの文献によると、メマンチンは1か月(1日)の介護時間が優位に減少されたということです。1日あたり平均90分減少させたそうです。
メマンチンはNMDA受容体に対するアンタゴ二スト(拮抗薬)で正常な神経伝達には影響せず、グルタミン酸によるNMDA受容体の過剰な活性化を抑制する作用があり、持続的な電気シグナルが発生し、神経伝達シグナルを隠してしまう(シナプティックノイズ抑制)効果があるそうです。主として以下の症状に有効であるようです。
1) 会話がうまくできない(言語障害)
2) ささいな事で怒り出す(攻撃性)
3) 落ち着きがない(易刺激性)
4) 家の中を動き回る、目的不明な外出行動(行動障害)
60~70歳で発症する、典型型のアルツハイマー(ATD)では進行ステージにかかわらず、1)~4)の症状はほとんど出現しません。しかし60歳以下/75歳以上で発症するATDでは前頭葉症状が強い非典型的タイプが少なくないようですので、しばしばこの薬剤が有効です。礼節や対人関係は維持できているが、精神症状や行動心理症状が日常的にみられるタイプです。
しかし、それ以上に有効なのは前頭側頭型変性症(FTD)の意味性認知症、行動障害型だと思います。超重症ステージでほとんど会話困難、外来診察時も常同行動、使用行動、反響言語を繰り返しているレベルのFTDでも有効性が高い事が数例で確認できました。脱抑制症状や常同行動が顕著なために、日常生活動作が全て介助というレベルの方々や易怒・興奮性が強く介護抵抗があるレベルの方が多いのですが、これらの症状に対してメマンチンは5~10mgで有効のようです。一度中止して再開、効果の再現性を確認しました。超重症レベルFTDのBPSDに対して再現性効果があるため、プラセボ効果の可能性は限りなく低いと推定されます。
臨床診断である、意味性認知症(語義失語)、行動障害型(脱抑制行動・常同行動)というのはある程度有意義だと考えます。ATDと違うポイントとしては場所や環境を問わず、このような病的ニュアンス(外来受診する態度としての違和感)が外来診療で確認できるかが、ポイントだと思います。
脱抑制行動、常同行動、興奮性・易怒性に対して、安易に抗精神病薬を使用することを奨励することについては、個人的には反対です。以前のブログにも書きましたが、理由は少量でも厄介で危険な副作用が起こりうる事です。特に少量でも長期間(1年以上)継続された場合はかなりの確率で副作用が起こります。コリンエステラーゼ阻害薬と併用した場合はさらに高率になると推定されます。多くは姿勢異常、不随意運動、動作歩行障害、心臓不整脈、精神症状の悪化などです。長期使用によって耐性化もしやすく、効果が減弱しやすいのも問題です。開業して2年以上、認知症に対していくつかの抗精神病薬を試してきましたが、この薬はコリンエステラーゼ阻害薬同様、安心して使える薬ではないという事を再確認しました。クエチアピンが最も有害事象が少なかったという印象ですが、その他の薬剤は長期使用(屯用使用ではなく継続使用)で何らかの有害事象や奇異反応(精神症状の悪化)などで脱落しました。高齢のフレイル的な女性においてはクエチアピンに対しても忍容性がないケースもありました。まだ医者として駆け出しの時期に、ハロペリドールやクロールプロマジンによる悪性症候群を多数診てきましたし、今でも前医の安易な抗精神病薬処方による被害者、姿勢異常、不随意運動、動作障害などで悲惨な状態に陥っている方々をフォローしていますが、このような悲惨な状態を診るたびに怒りがこみ上げてきます。
80歳以上の認知症では、FTDに病態の類似したAGD(グレイン、嗜銀顆粒球性認知症)が半数近くにみられます。通常はこれらの症例には、ガランタミンまたはメマンチンをまず使用することからスタートして、効果不十分の場合はチアプリドを処方しています。チアプリドでは用量・使用期間で軽度のパーキンソニズムが時にみられるケースがありますが、それほど深刻な有害事象は少なく、早期の減量・中止などの対応で回避できます。悪性症候群の事例は20年間で1例も診ていません。ただし薬剤の効果には個人差が大きく、制御不可能な症例も少なくないようです。
ただ一つはっきり言えることは、メマンチンは抗精神病薬やコリンエステラーゼ阻害薬よりは安全性が高いという事ですので、年齢を問わず行動心理症状に対しては、まず最初に試すべき薬剤だと思います。ただし、PDD/DLBに対しては、嗜眠・傾眠性が強まってしまう症例があるので注意が必要です。


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# by shinyokohama-fc | 2016-12-20 19:03 | 治療

高齢者側頭葉てんかんとレビー診断病

先週、地域のてんかんの講演会があり、高齢者に多い「複雑部分発作」の発作時のVTRを見せていただきました。
てんかん患者を日常よく診察している専門医でも「これでてんかん発作なのか?」と驚くほどの緩徐な症状でした。てんかんというと「全身が大痙攣して意識を失う」というのが一般医療者のイメージでしょうが、これは「大発作」というタイプで、高齢者においては、脳梗塞や脳挫傷などで前頭葉~側頭葉の比較的広範なダメージを受けた症例にみられます。しかし、高齢者のてんかんはこの「大発作」よりも「複雑部分発作」のほうが多いわけです。
高齢者の側頭葉てんかんの複雑部分発作の主要症状を以下に示します。
1)短時間の意識障害/意識減損(日中でもややぼーっとして眠っているような感じになる)
2)手の自動症 手をモゾモゾと動かす
3)エピソード記憶の障害(先日旅行したりした事を忘れている)
4)口の自動症・会話困難 (突然口をベチャベチャと動かす)
1)3)は認知機能の変動、時に幻覚を訴えることがあります。2)はパーキンソニズムと誤診されがちです。
臨床医であれば、恐らく誰でも知っているはずですが、「てんかん」というのはしばしば反復したり重積化します。抗てんかん剤によって発作が抑えられず、不幸にもてんかん発作を助長する薬剤などが処方されていれば、なおのこと重積化する確率が高まります。つまり意識減損が短時間で終わるとは限らず、せん妄と区別が難しいほど長時間に及ぶこともありうる訳です。私の症例経験では、てんかんのある症例にコリンエステラーゼ阻害薬を使用するとほぼ全例でてんかん発作の回数が増加したというのは確認済みです。最も弱いガランタミンですら発作を誘発しますから、リバスチグミンやドネぺジルだと重積化して最悪入院という事になるかもしれません。それ以外にも脳を活性化するサプリメントなどもてんかん発作の頻度を増加させる事はほぼ間違いないようです。
以前からこのブログで何度も申し上げていますが、現在のレビー小体型認知症の症候的な診断ツールとして、非常に誤診を生みやすいツールだと私は思います。特にパーキンソニズムの有無が問題になりますが、多くの場合はごく軽度のパーキンソニズムなので、神経専門医でも判別が難しいと思われます。ダットスキャンという検査がやれ高額すぎると批判されがちですが、現行のレビー小体型認知症の症候学的診断が非常にあいまいで混乱を招きかねないものである以上、数少ない脳内のドパミン状態を表現する診断補助検査としてやはり必要不可欠ではないかと思われます。また側頭葉てんかんの除外診断のため、脳波検査が必要だと思われます。てんかんという疾患の特異性を考えれば、脳波検査はMRI/CT検査よりも重要性が高いと言えます。ただし脳波検査でタイミングよくてんかん波が出現するとは限らないので、場合によっては抗てんかん剤(AED)の試験投与による経過観察(治療的診断)が必要になるかもしれません。その場合に使う試薬としては、カルバマゼピン(CAZ)が第一選択となっていますが、高齢者の場合は効率に小脳失調によるふらつきと転倒をおこすリスクがあるので、50~100mgの少量から開始する必要があるでしょう。また事前にこの有害事象(小脳失調症)について説明する必要があります。長期にAEDを続ける必要がある場合は、ラモトリギンなど新規AEDのほうがいいでしょう。
もしレビー小体型認知症を強く疑う症例でやむを得ずダットスキャン検査ができない場合はレボドパ治療反応テストが不可欠でしょう。もしレビー小体型認知症であれば、かなりの高率で50~100mgの少量のレボドパに反応するはずです。レボドパはコリンエステラーゼ阻害薬とは違って反応性は明確です。
パーキンソン病もダットスキャンやMIBG心筋シンチという検査が出るまでは、症候学的診断でしたが、その正しい診断率は70~80%であり、専門医と非専門医で大きな差はないというのが現実でした。つまり症候学的診断というのはそれほどあいまいなものです。私は神経内科医を20年やっていますが、いまだに「レビー小体型認知症」「せん妄」「側頭葉てんかん」「前頭側頭型変性症」の臨床的な鑑別がよくわかりません。症候学的な評価だけで鑑別できると断言する医者は信用していません。
それほど神経疾患の診断というのは決定打がなくて難しいものです。
高齢者に多い側頭葉てんかん(複雑部分発作)を、「レビー診断病」の医者に誤診されて、安易にリバスチグミンやドネぺジルが処方されてひどい目に遭わせられないように、くれぐれもご注意ください。
注)レビー診断病
幻覚(幻視・幻聴)、妄想、意識消失(短時間)、日中の嗜眠傾向、手の震え、認知の変動などの症候がそろっていれば「レビー小体型認知症(DLB)」だと診断してしまい、他の可能性を全く考えようとしない医者がかかっている病。
実際は高齢者の場合は、薬剤誘発性せん妄、側頭葉てんかんの件数のほうが圧倒的に多いと推定されるのだが、すべてそれらがDLBと診断されてしまう事が問題。せん妄やてんかんの知識が乏しい医者がかかりやすい傾向にある。


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# by shinyokohama-fc | 2016-12-19 12:36 | 医療

横浜認知症セミナー/平川先生の講演

一昨日、12月14日水曜日に、新横浜駅前の新横浜グレイスホテルにおいて、「横浜認知症セミナー」が実施されました。「認知症診断のポイントと治療のコツ」というタイトルで、誠弘会池袋病院の副院長、脳神経外科医の平川亘先生の特別講演がありました。座長は済生会横浜市東部病院の神経内科部長の後藤先生が務められました。
平川先生は、病院で脳神経外科の救急医療・入院管理などの業務をこなしながら、外来で莫大な症例数の認知症患者を20年前から診療してきたDrです。元々高次脳機能学を専門にされていたので、認知症の診療には抵抗はなかったのかもしれませんが、コリンエステラーゼ阻害薬の3種類の薬剤を様々な用量で様々なタイプの認知症患者に試されて、その経験を統計処理しておられます。いわば単独で大規模臨床試験をしているようなものなので、その仕事ぶりには非常に驚かされます。単発の症例で薬物治療がまぐれ当たりで効いたという話ではないので、非常に説得力があります。この大規模臨床試験をベースにした講演を首都圏各地で行っていて、新横浜では10月15日に続いての講演でした。平川先生は私がいつもブログで書いている、コリンエステラーゼ阻害薬の危険性を誰よりも熟知されているので、コリンエステラーゼ阻害薬の少量投与を昔から試しておられます。一番驚いたのは、リバスチグミン4.5mgを1/4にカットして1.125mgで使用するというものです。初めに聞いたときは???と思いましたが、実際に重度の認知症の高齢者でアパシーが強く、食事を食べない人にリバスグミン1.125mgで試してみると、確かに食事を食べるようになったのです。平川先生のこの薬の使い方としては、記憶を良くする目的でも進行を遅らせる目的でもなく、今もっとも困っている症状を改善するという事に主眼を置いています。講演では「認知症は治らないが、元気で機嫌よくいてくれたらいい」という言葉で結んでいます。
私は今年の3月の「認知症治療研究会」で開演前に40分ほど話し込んだのが平川先生との初めての対談でした。それ以後、平川先生の臨床医としての姿勢や薬物療法の理念に感銘を受けて、意気投合しました。今年も様々な講演会の情報交換会やメールなどで交流を重ねさせていただきました。10月15日の新横浜の講演会もお願いすると快く引き受けていただきました。「今の認知症の薬物治療はおかしい」と言っておられます。初めて講演を聞いた医者はほぼ全員「衝撃を受けた」「価値観が変わった」と口にします。
認知症を含めた神経変性疾患を本当の意味で「治す」治療は存在しませんし、現存の薬物治療でやれることも期間限定の「対症療法」に限られています。それを認めたうえで、私は薬物治療の強制的な推進は好ましくないと思っています。例えば「意味性認知症/前頭側頭型認知症」という疾患では、ドネぺジル(保険適用外)の薬剤を3~5年内服していた患者を4~5名診ましたが、全例で常同行動や反響言語、脱抑制行動が顕著に重症化していました。おそらくリバスチグミンなど他の薬剤でも同じ結果が起こったと推定されます。つまりこのタイプにはコリンエステラーゼ阻害薬を使用してはいけないのです。「認知症であれば、誰でも彼でも同じような標準量のコリンエステラーゼ阻害薬を処方してればいい」と考えて診療にあたっている専門医が多いという現実があります。コリンエステラーゼ阻害薬の3種類が全く違う性質があるという事実が知られていないようです。


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# by shinyokohama-fc | 2016-12-16 12:32 | 治療

コリンエステラーゼ阻害薬の大規模副作用分析

原著論文; kroger E,et al.Ann Pharmacother. 2015; 49: 1197-1206
すでに1年前の報告ですが、なぜかどこにも取り上げられす、アナウンスされなかったのは何故でしょうか?
カナダのラバル大学のKrogerらはWHO国際医薬品モニタリングにおけるコリンエステラーゼ阻害薬関連の副作用を分析したそうです。「フレイル患者や多剤併用薬使用患者の場合は、コリンエステラーゼ阻害薬を開始する前に副作用の可能性について検討する必要がある」と結論つけています。
1998年~2013年まで世界中から報告されたすべてのコリンエステラーゼ阻害薬(ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン)の関連する副作用に関して分析しました。主な結果は以下の通りです。
58か国から計18,955件の報告、男性40%女性60%、平均年齢77.4歳。欧州47.6% 北米40.4%
ドネぺジルとリバスチグミンがそれぞれ(それぞれ41.4%)、ガランタミンは17.2%
副作用の内訳は精神神経系障害31.4%が最多で、胃腸障害15.9%、全身障害11.9%、心血管障害11.7%
2006~2013年の報告はより重篤な副作用が多かったようです。
精神神経系障害34%が最多で、全身障害14.0%、心血管系障害12.1%、胃腸障害11.6%
死亡例は全体の2.3%
以上が真実だとすれば、コリンエステラーゼ阻害薬は、抗精神病薬並みのハイリスクな薬剤だということになりますし、抗精神病薬と併用すれば、精神障害、心血管障害が起こる確率が非常に高いと推定されます。
私自身が実臨床で実感していた副作用がこれで納得できました。75歳の高齢者になれば、アルツハイマー型に混合して他の疾患も混在してくるため、特にPDD/DLB混合型などに関してはこれ以上に副作用率が上がると推定されます。PDD/DLBを対象にしたコリンエステラーゼ阻害薬の副作用の実態もぜひ知りたいものです。
老年系・神経系の各学会や高名な専門医が、その安全性について検証することなく、やみくもにコリンエステラーゼ阻害剤を推奨するという理由は何でしょうか?よく考える必要があります。安全性という観点から考えれば、コリンエステラーゼ阻害薬の少量投与以外に、メマンチンの単独使用という選択枝も推奨され、再評価されるべきではないでしょうか?安全性を第一に考えれば明らかに今の抗認知症薬の使い方はおかしいと思われます。


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# by shinyokohama-fc | 2016-12-12 19:16 | 治療
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