パーキンソン病にコリンエステラーゼ阻害薬?(2)

コリンエステラーゼ阻害薬に様々な副作用、有害事象があるという事実は、これまでの過去のブログで書いてきたとおりです。副作用を軽減するという観点でいうと、アセチルコリン賦活作用が他の2種類よりも1/18~1/20程度と言われていて、他の神経伝達物質とのバランスを崩しにくいガランタミンが最も無難に使用できると思われます。
以前の内容の繰り返しにはなりますが、コリンエステラーゼ阻害薬にはさまざまな副作用が報告されていますが、主に問題になるのは以下のものです。
1) 徐脈性の不整脈、脈拍が30~40回/分という高度の徐脈に至り、心停止の危険性。
2) QT延長症候群、心電図でQT時間が延長している状態では、心室性不整脈を誘発して、心停止の危険性。
3) 食欲低下・吐き気、食事が食べられなくなって体重が減少して体力が低下して衰弱。
4) 頻尿、トイレに何度も行く
5) 動作・歩行能力低下、嚥下障害
6) 易怒・興奮性・常同行動悪化
近年、パーキンソン病の非運動症状が問題にされクローズアップされていますが、特に問題になるのが、自律神経不全症状と精神不安定症状です。
A)自律神経不全症状
自律神経は血圧や体温、内臓の働きなどを調整する神経で、活動する交感神経と休息する副交感神経が上手く切り替わらず、さまざまな身体的不調をきたします。MIBG心筋シンチグラフィーで証明されているように、心臓の自律神経が障害されてしまうため、血圧・脈拍がコントロールできず不安定になって血圧・脈拍が上がったり、下がったりする。特に立ち上がった時や食事後に血圧が急激に下がって気を失いそうになるなど。また体温調節の異常によるうつ熱、消化管運動能力の低下による便秘、膀胱を動かす運動能力低下による頻尿などが問題になります。
2) 精神不安定症状
もともと幻覚・妄想、抑うつ・不安神経症、などがみられますが、病気が大脳の前頭葉や辺縁系に影響を及ぼすために、この程度が強い事例では、易怒・興奮・精神錯乱などがみられることもあります。特にドパミン・アゴニストやその他の治療薬でこれらの症状が増強している状況があります。
以上でお分かりであろうと思いますが、元々、動作歩行能力が低下し、自律神経症状があり、精神症状のあるパーキンソン病に対しては、コリンエステラーゼ阻害薬の追加処方は、時として火に油を注ぐようなものになりえます。
コリンエステラーゼ阻害薬を処方できるパーキンソン病というのは、動作歩行能力が低下していない(ヤール1~2度)、自律神経障害が少ない(血圧変動がほとんどない)、精神症状が少ない、という事例に限られるのではないかと思われます。そういう事例でも時間の経過とともに、病気が進行して運動症状、自律神経症状、精神症状が強くなっていくと推定されますので、いずれ安全に継続服用するのが難しい状況におかれるでしょう。
一般的にコリンエステラーゼ阻害薬の効果は1~3年程度しかもたないと言われていますので、特に75歳以上の高齢発症で、病気の進行が速く症状が重い事例では、パーキンソン病の諸症状をむしろ悪化させたり、副作用リスクの高い薬をわざわざ使う必要があるのか?と考えると強い疑念があります。
どうしてもコリンエステラーゼ阻害薬を使うと言うのであれば、リバスチグミンを1.125mg~2.25mg/日、ガランタミンを2~4mg/日、ドネぺジルを0.5~1mg/日程度でしか安全には使えないのではないでしょうか。
教科書に書いてあるパーキンソン病という病気の解説には、必ずアセチルコリンとドパミンの天秤の絵の解説があって、ドパミンよりもアセチルコリンが過剰になっているとされています。私が神経内科医になったばかりの時代は抗コリン剤がよく処方されていたほどです。コリンエステラーゼ阻害薬というのはアセチルコリンを増やす薬で、その真逆の作用です。アセチルコリンが過剰になっている状態にさらに上乗せする意味があるのか?ということになりますが、もし意味があるとすれば、それはドパミンを増やす薬を過剰に投与しすぎた場合に限られます。コリンエステラーゼ阻害薬を使おうと考える前に、まずはドパミンを増やす薬を減らすことを考えるべきだと思います。
当然ながらパーキンソン病にはコリンエステラーゼ阻害薬の適応はありませんので、上記のようなリスクとそれを冒してまで服用すべき必要性を十分に説明して同意を得る必要があるでしょう。適応外使用であることに関しても説明して同意を得る必要があるのではないかと考えるわけですが、実際に多くの患者さんたちは外来医からも薬剤師からもロクな説明を受けておらず、ただ訳も分からない状態で服用させられているというのが現実ではないでしょうか?


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# by shinyokohama-fc | 2017-07-11 12:04 | 治療

パーキンソン病にコリンエステラーゼ阻害薬?(1)

小生はパーキンソン病の関連学会に所属しているわけですが、学会ではパーキンソン病にコリンエステラーゼ阻害薬を使用することを推奨しており、治療ガイドラインにもそう書いてあるようです。また、最近発行された、パーキンソン病の治療に関する専門書(医学書)にも、コリンエステラーゼ阻害薬を処方する症例報告が当たり前のように掲載されています。パーキンソン病のエキスパートを自称されている先生方も、「パーキンソン治療薬を3~4種類処方した症例で幻覚・妄想が出現した症例にコリンエステラーゼ阻害薬を追加して良くなりました。」と自慢気に発表されていました。実際に使われる薬剤は、リバスチグミンとドネぺジルのようで、なぜかガランタミンが選ばれることはないようです。
実際にコリンエステラーゼ阻害薬を使用する意図としては、パーキンソン病に伴う精神症状である幻覚(特に幻視)を抑制するという目的が多いようです。認知機能低下を遅らせるという目的の場合もあるようです。リバスチグミンは1日用量18mg、ドネぺジルは1日用量10mgで使うように推奨されています。
学会のエキスパートを自称する先生方の講演会によると、パーキンソン病を発症して10~15年経つと認知症になるというお決まりのスライドが提示されます。認知症を伴うパーキンソン病(PDD)の診断基準では、簡易テスト(MMSE)が26点以下としているそうです。この基準はそれまでの認知症の診断基準よりもハードルが下げられています。この基準だとパーキンソン病を発症している75歳以上の患者の2/3くらいは自動的に「認知症」にされてしまいそうです。治療ガイドラインでは「認知症であれば、ドネぺジルを試みるように(グレードB)」と記載されています。確かに、神経内科の専門医は判で押したようにどんなパーキンソン病症例に対してもこの薬が試みられているのが現実のようです。私はこのやり方に懐疑的ですので、こういう処方を選択することはありません。
レビー小体型認知症(DLB)におけるドネぺジルの安全性評価(承認時)によると、パーキンソン治療薬を一切服用しておらず、介助を必要としない日常生活動作が自立したレベルの運動障害、重症度ヤール1~2(5段階で)に使用することが望ましいようです。薬剤性パーキンソニズムの原因薬剤リストにも入ってる薬剤でもありますので、それが当然だと思います。パーキンソン運動症状が軽度(ヤール1~2レベル)で比較的若年(50~65歳)のレビー小体型認知症(DLB)とパーキンソン運動症状が重度(ヤール3~5レベル)で発症10~15年経過した老年(75歳以上)の認知症を伴うパーキンソン病(PDD)がいつのまにか一緒くたにされてしまっている??というおかしな現実があるようです。
学会では「PDDとDLBは同じ神経病理だ」と言われますが、はたして同じ神経病理だから同じ病気なのでしょうか?死後の病理組織の所見だけで病気のすべてが説明できるわけではありません。神経の学会というのはとかく「病理至上主義」になりがちで、それが強く反映されたのが、多系統萎縮症(MSA)という病名の誕生です。それまで、別々の診断名であった、小脳症状が主体のオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)とパーキンソン症状が主体の線条体黒質変性症(SND)、自律神経症状が主体のシャイドレジャー症候群(SDS)を、同じシヌクレインが脳にたまる病理だからという理由で一緒くたにされてされてしまったという歴史があります。近年は学会においてエキスパート専門医を自称する先生方はPDDとDLBも同じ病名(レビー小体病)にしてしまおうという動きがあるようです。しかし、実際の臨床では前者(PDD)は発症して5~10年が経過し、パーキンソン治療薬が4~5種類てんこ盛りにされていて、ヤール3~5度です。当然治療薬過剰処方によって誘発されている幻覚・妄想もあります。後者(DLB)は発症して2~3年で、パーキンソン治療薬は全く処方されていない状態で幻覚・妄想があり、ヤール1~2度、やや動作が遅く歩きにくいという程度です。これだけ薬の使用状況が異なるにもかかわらず、これらは「同じ病気」と言えるのでしょうか?
ドネぺジルの安全性評価を見る限り後者(DLB)はともかく、前者(PDD)には果たして適応はあるのでしょうか?
今から約10年前にヤール3度のPDDの70歳男性にドネぺジル3mg/日で使用していました、認知機能は使用後からすぐに改善したのですが、ドネぺジルを4~6か月継続した時点で動作歩行レベルは明らかに低下しており、転倒による怪我が増えてしまいヤール4度になってしまったことがありました。また2年前にヤール3度のPDDの65歳女性にリバスチグミン18mg/日で使用していました。規定通り1か月ごとに4.5mg→9mg→13.5mg→18mgと増量していきました。その1か月後から、体幹の前屈と傾斜という姿勢異常が強くなり歩行時の姿勢保持が困難になり、やはりヤール4度になりました。これらの2つの事例を見てもわかるように、PDDに対してはドネぺジルやリバスチグミンを現在の推奨されている用量で使うというのは非常に難しいと言わざるをえないでしょう。
最近はリバスチグミンを非常に多くの症例で使用されている先生が、「パーキンソン病にリバスチグミンを少量で使えば、歩行が改善する」と言われていましたので、小生が診ている5つの症例で1日用量2.25mg~4.5mgで使ってみました。結果は2勝3敗。残念ながら、むしろ歩行障害や姿勢異常が悪化した症例が3例もありました。
パーキンソン病、特にPDDでは、視床のアセチルコリン神経(チャンネル6)が減少しているので、姿勢保持が悪化して転倒しやすくなるという仮説があります。リバスチグミンは脳幹網様体には有効に作用しても、ガランタミンのように視床には有効に作用しないようです。コリンエステラーゼ阻害薬の反応性を観察するかぎり、PDDとDLBではアセチルコリンとドパミンの相対的バランスは明らかに違っているのは間違いないでしょう。アセチルコリン神経系の障害や局在部位には症例によって明らかに差異がありますので、「死後の病理所見が同じだから、同じ薬を使え」という理屈は到底通らないのではないでしょうか?
臨床よりも病理偏重である診断名は混乱を招きます。「レビー小体っていったい何ですか?」というのが多くの一般人のうける感想ではないでしょうか?またレビー小体とパーキンソン病の因果関係は解明されておらず、レビー小体はパーキンソン病の原因なのか結果なのかは不明。レビー小体だけがパーキンソン病の原因とは特定できず、ミトコンドリアが原因であるという仮説も有力ではあるが、現在研究中のようです。そういう専門家にしかわからないような病名、特に患者さんの立場からわかりつらい病名というのは適切ではないと思われますし、まったく臨床像が異なる病気を一緒くたにしてしまうのは誤解を招くのではないでしょうか?


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# by shinyokohama-fc | 2017-07-10 12:36 | 治療

パーキンソン治療薬と医療経済/国民皆保険医療・持続不能

本日の日本経済新聞の朝刊の1面記事です。「国民皆保険による医療 医師の半数「持続不能」」数年前から日本経済新聞をとっているので、医療系の記事には注目するようにしています。
医師向け情報サイトの会員医師に対して、6月中旬にインターネットでアンケートを実施して、回答が1000人に達した時点で集計したそうです。このアンケート集計によれば、約半数の医師が「現体制の国民皆保険による医療は維持できない」と回答したようです(回答者は勤務医81%、開業医19%)。
医療費の高騰問題で、常に問題にされることとしては
1) 高齢者に対する非高齢者と同等レベルの濃厚医療が施されている
2) 医療の高度化による薬剤費の高騰、特に新規認可薬の高価格
1)に対しては、例えばある学会では高齢者の誤嚥性肺炎に対する抗生物質の投与が疑問視されています。私も約10年前までは急性期病院勤務医でしたが、寝たきり状態の高齢者に対する延命目的の輸液(持続点滴)、繰り返す誤嚥性肺炎による発熱に対して何種類も抗生物質を点滴をしたりしながら強い疑問を感じていました。
私が主に診療している、パーキンソン病という病気に関してこの問題を考えてみると、発症して10~15年以上経過した80歳を超えた患者さんに対しても、レボドパ、アマンタジン以外の高額な新規治療薬を4~5種類も処方されていることが珍しくなくて、その過剰処方の副作用を抑えるために定番のようにドンペリドンが追加されています。しかし実際は新規治療薬を入れられすぎて、肝心のレボドパが全然効いていない症例が多く、動作歩行は全く良くなっていなくて、幻覚・妄想でひどい精神病になっているか、慢性的なせん妄状態に至っており、「レビー小体型認知症に進行したので」と言われて、さらにドネぺジルが追加されてしまうというパターンが非常に多いようです。80歳以上の女性にこれだけの多種多様で大量の神経系薬剤が重ねられると普通に考えれば廃人化してしまう危険性が高くなります。誤解を恐れずに言ってしまえば、このような病状を悪化させるだけの行き過ぎた多剤併用処方(ポリファーマシー)は、医療費の高騰化を推進する最大の要因でしょう。高齢者に対して高額処方を長期に継続した結果、神経薬物中毒あるいは二次的な合併症で救急受診~入院することにより、さらなる医療費がかかります。
私が近年「パーキンソン病の薬物治療」を問題視し始めたのは、こういう事例が後をたたない状況だからです。パーキンソン病という病気は、がんとは違って、病気が直接的に生死にかかわる病気ではなく、レボドパの導入によって動ける期間が延長したことで多くの患者さんが恩恵を受けているという半面、この20年で薬の種類が増えすぎてしまい、年齢や病状など患者の状況を深く思慮なしに、動けなければ薬を追加するの繰り返しをしているのではないかと思います。効果がはっきりしない薬を中止して別の薬に変更するのであればまだしも、効果がはっきりしない薬でもそのまま続行し中止することなく、別の薬を追加するという「足し算処方」ばかりなので雪だるま式に薬ばかりが際限なく増えるようです。パーキンソン病治療薬以外にも、抗精神病薬、抗認知症薬、抗不安薬、抗うつ薬など際限なく薬が足し算されていくようです。「たくさん薬を処方する・服用する=精一杯治療努力をしている」という勘違いそのものではないかと思います。医療経済を多少でも意識すれば、80歳以上の高齢者のパーキンソン病についてはレボドパとアマンタジン以外はあと1種類程度の処方薬にとどめるべきではないかと思います。パーキンソン治療薬の中には1錠800~1000円という超高額な薬もあります。また病気が進行したヤール4~5度の症例に対しては、むしろ不必要な薬を少しずつ減らして最低限の処方にとどめるべきではないかと考えます。
前回のブログにも書きましたが、やはり早期のヤール1~2度の時期からよく外出して歩行して手足をよく使うことがどんな薬物治療よりも勝るのではないでしょうか?私が診てきた患者さんの実例がそれを証明しています。


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# by shinyokohama-fc | 2017-06-30 12:04 | 医療

歩くことが神経難病の発症時期を遅らせる?

最近、神経学会の最先端では、Disease Modifying Therapy (DMT)の話題、特にメジャーな神経変性疾患である、アルツハイマー病とパーキンソン病についての話題ばかりのようです。
有名大学病院の最先端医学の研究者たちが考えていることは、現在行われている、発症してからの対症療法的な薬物治療ではなくて、いかにして発症前に病気をバイオマーカーでとらえて、病気そのものを進行させないための治療(DMT)を早期から施すかということのようです。
しかし発症する20~30年前の働きさかりの30~40歳の時に、あなたはアルツハイマー病だ、パーキンソン病だ、今後20年後に発症するだろうと告知された人にどのような心理的悪影響を与えるのか?という点は考慮されていないようです。現在検討されている可能性のある治療としては、発症を予防するためのワクチンが主流のようです。
それ以外にもIPS細胞やオートファジーを応用した治療が検討されているようですが、問題になるのは、やはり最新治療はあまりにも高額すぎるので、最新治療の適応は若年発症の遺伝性のタイプに限定される方向にあるということでしょう。パーキンソン病が多い年齢層、75~85歳の非生産年齢層の患者さん達に、20年前の55~65歳からワクチンを打つようにという事は現実的とはいえないでしょう。比較的メジャーな疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病ですらこういう現状ですので、他のマイナーな疾患に関してはDMTは期待できそうもないでしょう。
最近、クリニックの近隣にお住まいの84歳の動作歩行障害の女性の方が、総合病院の神経内科に通院していたのですが、変わりたいということで、4か月前から定期受診されるようになりました。もともとムズムズ脚(レストレスレッグス)症候群があり、右手のふるえ、書字が小字傾向で、筋固縮はなかったが、診断はパーキンソン病ヤール2度であろうと考えていたのですが、どうもパーキンソン病としては歩行時に左右へのふらつき・動揺がかなり強いのが合点がいかなかったのです。後日、前医(総合病院の神経内科・外来担当医)から診療情報提供、MRI画像を見て驚きました。両側の小脳半球の萎縮と、両側の線条体の顕著な低信号が確認され、典型的な多系統萎縮症(MSA)の画像所見だったのです。画像所見の重症度と実際の臨床的な重症度が一致しないことは少なくはないのですが、この症例は病気がMSAで画像的にはかなり進行期だったので驚きました。よく聞いてみると、昨年まで月に1回ほどゴルフのプレーラウンドをしていたそうです。おそらく80歳を超えてもゴルフでかなり長い距離を歩いて、手を使っていたのが良かったのだと思います。
最近は歩いて認知症を予防できるという学説があるほどで、手足を使うことは、いかなる対症療法の薬物治療よりも勝るのではないかと思います。現在、当院で定期受診している、パーキンソン病の患者さんのうち、ほとんど2~3年間動作歩行障害が進行しない症例が4~5例あります。治療薬も3年ほとんど変更しないで済んでいます。どうやら、歩くことは神経変性疾患・神経難病の発症時期、臨床症状の進行を抑える効果があるようです。
パーキンソン病は9種類もの対症療法の治療薬があり、すべての薬の併用が保険医療として認められているというきわめて特殊な疾患です。日本人はもともと医療を薬に依存する傾向が強いため、短い外来診療時間を解消する目的で患者のリクエストに応じて外来へ行くたびに薬が追加され続けるというパターンが非常に多いようです。私の長年の臨床経験でいうと、薬を増やされすぎて長期間服用した人は間違いなく副作用によって病気そのものが悪化したりします。薬をたくさん服用する前に、まず患者さん自身がやれることがたくさんあるのではないかと思います。


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# by shinyokohama-fc | 2017-06-29 15:49 | 医療

パーキンソン病で必要性の高い薬、レボドパとアマンタジン

昨日、神経が専門でない一般臨床医の方々から、パーキンソン病の薬に関する質問がありました。
「レボドパ500mgとゾニサミド50mg服用しているパーキンソン病の患者さんで、ジスキネジアがひどかったので、ゾニサミドを中止して、アマンタジンを開始して150mgまで増やしたらジスキネジアが多少軽減しました。ジスキネジアを抑えるよい方法はないでしょうか?」
「現状ではジスキネジアを抑える方法としては、レボドパの服用方法を工夫する以外は、アマンタジンを使うという方法しかないと思います。ただし200~300mgだと幻覚・妄想など精神症状が出る場合があるので、150mg以下で維持するのがいいと思います。」と私は返答しました。ジスキネジアに対するアマンタジンの効果は60%程度で、1年継続後になると50%程度と言われています。レボドパ・アマンタジン以外の薬はすべてジスキネジアを悪化させる(例えばセレギリン)と言われているので、それらの薬を使用している場合は順次中止していくのが良いと治療ガイドラインでは言われています。
また別の臨床医の先生からは「パーキンソン病の治療薬で優先順位をつけるとすれば?」と訊かれました。誰もが知りたい質問のはずですが、これまで25年神経内科医をやっていて、おそらく初めて訊かれた質問だったのですが、やや悩みながらも以下のように回答しました。
1) レボドパ
2) アマンタジン
3) エンタカポン
パーキンソン病の動作歩行障害にはレボドパが欠かせない薬であるというのはおよそ万人が一致する意見だと思います。レボドパはアミノ酸で自然物質に近く、パーキンソン病治療薬の中で最も副作用の頻度が少ないというのが現実だと思います。90歳を超えた症例でも少量であれば安全に服用できて、かつ有効性が高いわけです。神経毒仮説については賛否両論があるのは事実ですが、私の考え方としては「その患者にとって必要以上の用量を処方すれば、神経毒として作用する」というものです。それは最近診察している患者さんからもはっきり見てとれるわけです。従来型のパーキンソン病(PD)ではなくて、パーキンソン病+認知症(PDD)・重症タイプの症例については、レボドパの必要量は100~200mg程度が適量だと考えています。1日量300mgになると幻覚などの精神症状が誘発されることがほとんどです。従来型のPDでも1日量600mgを超える量を継続すると高率に精神症状が出ると思います。特に高齢になればなるほどその可能性は高まると思います。
アマンタジンについては、レボドパの長期連用に伴って現れてくる、ジスキネジアを抑制できる唯一の薬としての重要性だけではなく、最近増加していると思われる、PDD・軽症タイプや高齢発症のPDに対して有効かつ副作用がでにくく使いやすい薬だという事です。ただし必要量は50~150mgになります。高齢者の場合は腎機能障害の問題があり、200mg以上を長期に継続すると、代謝されにくいので副作用が出やすくなるわけです。
エンタカポンについては、レボドパの効果を30~60分延長するための薬としての存在意義があります。言わばレボドパの補完的な位置ですが、レボドパという薬のもう1つの問題が、5~10年服用を継続することで、約半数程度にみられるウェアリングオフ現象(レボドパの効果が服用後2時間程度で切れてくる)の問題があるため、長期罹病者で必要になるケースは出てきます。高齢者でも安全に服用できるというのがいいのではないかと思います。
ドパミン・アゴニストなど他の薬がベスト3に入らなかった理由は、これまでのブログで詳しく書いてきたように、メリット以上にデメリット(副作用)の部分が大きく、特に高齢者に忍容性が低く、副作用による減量・中止を余儀なくされる薬が多いというのが実情だからです。
パーキンソン病患者さんのメインの年齢層が75~85歳が中心で、80歳以上の年齢層も多いという実情を考慮すればこの3種類の薬が中心にならざるをえないのではないでしょうか?


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# by shinyokohama-fc | 2017-06-26 13:24 | 治療
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