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認知症における操作的診断方法の限界、抗精神病薬の危険

先日、地域で行われた認知症の講演会を聴講しました。認知症学会の専門医による講演でした。
私が気が付いた範囲で今回の講演における重要なポイントを以下に要約して示します。

<前頭側頭葉変性症(FTD)の診断について>
1) 画像診断( 頭部CT/MRI検査)所見での前頭葉萎縮=FTDではない
2) 万引き行為などの脱抑制行動=FTDではない
3) 易怒性・暴力=FTDではない
レビー小体型認知症(DLB)では、前頭葉機能障害が比較的多いので、FTDと誤診・混同されやすい。
認知症学会の専門医でもFTDの鑑別診断は非常に難しい。

以上の問題は、FTDとかDLBが臨床症候中心の「操作的診断方法」に頼っている現状があるからだと思われます。薬剤性せん妄や側頭葉てんかんがDLBだと誤診されやすいように、前頭葉・側頭葉にタウが蓄積するタイプのアルツハイマー(ATD)やDLBもまたFTDと誤診されやすいという事です。
以前のブログでも書いたように、DLBの38.2%が、タウイメージングPETにて前頭葉~側頭葉にタウの蓄積がみられ、頭部CT/MRI検査において前頭葉~側頭葉の萎縮がみられたという、ある医療機関からの報告があります。
私の目からみると、CBSやPSPSが、DLBやFTDと誤診される症例はさらに多いと推定されます。同じ疾患でも病変の進展度合いに個別差が大きいので、診断は診察した医者の独断と偏見に大きく左右されるようです。
実際に現在のDLBやFTDの診断基準は、臨床症候中心の「操作的診断方法」なので、病理的な観点でみると誤診が増えるのは当然だと思います。またFTDは50~60歳の疾患であると言われていて、診断基準にも「65歳以下」と定義されていますが、高齢者の母数が急増した現在ではどうなのか?実際は70歳代、80歳代にも、明らかに臨床的にFTDとしか診断できない症例が多いようですが、これらは類似した臨床的特徴と画像診断所見を呈する嗜銀性顆粒球症(グレイン・AGD)なのか?という事です。ある書籍ではAGDは後期高齢者の認知症症候群の約半数を占めていると言われています。どこからどこまでがFTDでAGDなのか?という、学会からの診断基準や指針は存在しないようです。

<周辺症状の薬物療法について>
2005年4月に、FDA(米国)は、認知症症候群に対する抗精神病薬(リスぺリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール)を使用すると、死亡率が1.6~1.7倍に。死因は心臓血管死、心臓突然死、感染症(肺炎など)
認知症が存在する場合は、さらにリスクが上がって、死亡イベントが起こりやすい。
認知症の行動心理症状(BPSD)に抗精神病薬を処方する場合は、①適用外使用である ②死亡イベントのリスクが高まる、という事を十分に説明をして同意を得る必要性。
「抗精神病薬の長期連用は、生存率が下がり、死亡率が上がる」欧州の精神薬理学の雑誌における投稿論文
1) 抗精神病薬は可能な限り使わない。
2) やむをえず使う場合はできるだけ少量で、期間限定(短期間)

以上の提言(かなり大昔から提言されていましたが)には基本的に私は賛成です。私の印象では、認知症患者の場合はすでに心臓イベントリスクの高いコリンエステラーゼ阻害薬を服用しており、それに抗精神病薬を追加される事によって、死亡イベントが増えるのではないかと推定します。

抗精神病薬のリスクの知識がまったくない、施設従業者や介護家族が安易に抗精神病薬の処方を求めてくるようですが、私は以上のリスクに関してすべて説明します。心臓死や感染症以外でも、動作歩行困難・姿勢異常、転倒の増加、不随意運動の出現、精神錯乱などQOLを著しく低下させる厄介な有害事象が非常に多いのが現実です。
今後は、抗精神病薬&コリンエステラーゼ阻害薬の処方によって、悲惨な目にあった症例を、包み隠さずにできるだけ数多く示していくことが必要だと考えています。
リスクの高い安易な抗精神病薬の処方、コリンエステラーゼ阻害薬との併用を可能なかぎりなくすべきだと思っていますが、こういう処方が普通に当たり前に行われてる現実というのはとても好ましいとは言えないでしょう。


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by shinyokohama-fc | 2017-04-17 15:41 | 医療

パーキンソン病・薬の不適切使用(2) セレギリン

今回はMAO-B阻害薬である、セレギリンについて、その不適切使用による薬害症例、適切使用による改善症例を紹介しながら、この薬の適正な使い方について考えてみたいと思います。
モノアミン酸化酵素(MAO) はドパミンを分解してしまう酵素で、この酵素の活性を低下させることによって、ドパミンの分解を抑えて、脳内のドパミン濃度を安定させることができると言われています。かつてはレボドパと一緒に服用することが使用条件であったため、単独での使用ができませんでしたが、単独でも臨床効果が確認されたため、現在はレボドパの処方なしでも、セレギリンが処方可能になりました。世界的にはラサ二ジンが使用されていて、日本でも1~2年後には認可される見通しのようです。長時間作用するため1日1回(朝)か2回の服用になっており、レボドパ効果の増強、すくみ現象に効果があるようです。
しかし、自律神経症状(起立性低血圧)の強いタイプ、高齢者、降圧剤(高血圧の治療薬)や睡眠導入剤を服用している症例には使わないほうがいいと思われます。以下にこの薬で歩行できず外出できなくなった症例を示します。
82歳男性、ヤール2度、発症3~4年
動作歩行が遅くなったということで、総合病院を受診されて、2年前から投薬処方が開始されました。
1) レボドパ・カルビドパ(100mg) 3錠 (朝・昼・夕)
2) セレギリン(2.5mg) 2錠 (朝・昼)
3)エスゾピクロン(1mg) 1錠 (眠前)
この処方が開始されてから、起床時の強いめまい感、ふらつきが強くなり、転倒することが増えてしまいました。そのため、以前はよく外を散歩していたのに、最近は転倒を恐れてまったく外出できなくなったという事でした。診察では、動作の緩慢さや四肢の巧緻運動障害はまったくみられず、口の不随意運動があり、臥位から立位での収縮期の血圧変動が30mmHg以上で確認されました(起立性低血圧)。
この状態をみて、すぐにドパミン作動薬の過剰投与(オーバー・メディケーション)と判断し、起立性低血圧がセレギリンで悪化していると推定しました。セレギリンの中止、レボドパを300mgから150mgへ減量としました。また起床時のふらつきを助長していると推定された睡眠導入剤を中止しました。
1か月後に再診されましたが、起床時~日中のふらつきはまったくなくなり、ジスキネジアも消失、積極的に外出できるようになりました。治療薬の減量によって、左上肢の寡動・ごく軽度の巧緻運動障害、動作緩慢が確認されましたが、ご本人はまったく気にしている様子はなくて、毎日6000歩以上歩いているという事でした。起立性の血圧変動は10mmHg前後にまで軽減したようです。
セレギリンをレボドパに追加することによって、「起立性の血圧変動、低血圧」は高齢者、自律神経不全、薬剤過敏、降圧剤・睡眠導入剤との併用などの条件によって、しばしば悪化してしまうようです。症例によっては幻覚やせん妄が出現してしまう場合も少なくないようで、特に高齢者では使用が難しい薬だという印象です。
一方で、適切に使用すれば非常に有用な症例もあります。以下にその症例を示します。
<50歳女性、ヤール2~3度、発症3~5年>
5年前から左右の身体が違うという感覚、2年前から歩行時のつまずき、違和感、左下肢のしびれ感、疼痛など、1年前から左上肢下肢のふるえが顕著になって、歩行時のすくみ足も目立ってきたという事でした。
診察では、筋固縮、動作緩慢は目立たないものの、指タップ・足タップ・回内回外運動において、左手足の巧緻運動障害が顕著でした。その一方で左右とも姿勢時振戦も確認されたため、鑑別のためDATシンチグラフィー検査を依頼、左右差のある(右に強い)線条体におけるDAT集積低下が確認されました(パーキンソン病とほぼ確定)。
薬物の対症療法として抗コリン剤(トリへキシフェニジル)1mgから開始したが、逆にふるえが悪化したため中止。アロチノロール20mgを開始したが、効果不十分。ドパミンアゴニスト(ロチゴチン2.25mg)を開始したが、すくみ足が悪化したため中止。レボドパを開始するには若すぎる、ドパミンアゴニストと抗コリン剤は少量でも奇異反応ということで、セレギリンを2.5mg2回(朝・昼)から開始しました。それ以外の併用薬剤は全くナシです。
効果は2日目から実感できたようで、すくみ足が軽減し、後方への突進現象も減少。身体の重さがとれて動きやすい感じがして、ふるえも軽減したようです。左足のジストニアのみ残るようですが、日常生活動作は総じて大幅に改善したようです。
この症例はおそらくレボドパでも有効であったと推定されますが、年齢を考慮すれば先が長いので、セレギリンを選択しました。セレギリン単独でも有効であるという事が実証された症例だと思います。
この他にも、60代前半で、ヤール2~3度、レボドパなしでドパミンアゴニストのみ服用で1~2年経過をみていた症例でも、最近セレギリン2.5mgのみ追加したら、身体の重さがとれて足が軽くなったという事でした。
数年前からセレギリン単独で有効という海外の論文を拝見していましたので、日本人でも50~60歳でレボドパ未使用症例に対しては非常に有用であるという確認ができました。
このように、年齢や症例によって有用になるか、有害になるか運命が大きく分かれるようです。現在のガイドラインは、私からみて、年齢別・病型別の薬物使用の指針は不十分であり、薬物選択は神経内科医の個別の裁量に任されているわけですが、セレギリン1つとりましても、不適切な使い方をされて不幸な転帰をとっている事例が少なくないようです。


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by shinyokohama-fc | 2017-04-08 14:20 | 治療

パーキンソン病・薬の不適切使用 (1) ゾニサミド

今回からスタートする「パーキンソン病の薬の不適切使用シリーズ」です。
私からみて不適切な治療薬の使われ方をしている、代表的な薬をいくつか順にあげていき、それぞれの薬の特徴を含めて、なぜ不適切なのか?を論じていきたいと思います。
まず第1回目としては、薬価が超高額にもかかわらず、なぜか神経内科のエキスパートの先生方が好んで処方されるゾ二サミドという薬があります。この2年、私のクリニックを受診された、高齢者のパーキンソン病、パーキンソン病コンプレックス(認知症、精神症状を伴う)の症例に対して前医(神経内科専門医・エキスパート)でこの薬が処方されたケースをもとに、何が問題かを探っていきたいと思います。
そもそもドパミン作動薬でもないこの薬が使われるようになったのは、てんかんと振戦(ふるえ)型パーキンソン病を併せ持つ症例において、てんかん発作予防目的で、ゾニサミドを処方したら、振戦まで軽減したというエピソードからだと言われています。ですから「パーキンソン病のふるえを軽減する薬」と認識していました。
しかし、実際に日本での保険適用は「レボドパ配合剤に他の治療薬を併用しても、十分に効果が得られなかった場合」という条件つきです。その他には、「パーキンソン病のウェアリングオフ現象の改善」とあります。教科書にも「ウェアリング・オフ現象を軽減できる効果がある」と書いてあります。この目的での使用量は50mg/日とされています。
しかし薬価が25mgで1115.9円/1錠という超高額な薬であるため、本来患者側にはとてもハードルの高い薬だと思われます。この薬だけでも1か月で33477円を費やし、3割負担で10043.1円、1割負担で3347.7円も支払うことになります。保険負担は1か月23433.9円であります。50mgだとこの2倍になります。ここまで高額であるからには、費用対効果が強く求められるというのが定石だと思います。しかし、実際の前医(専門医)の処方事例を見る限りは、すでにドパミン作動薬3種類のオーバードースによって病状が混迷してしまった症例に対して、申し訳のように「トッピング」で処方しているケースばかりのようでした。保険適用に忠実に従った使い方だと、このような使い方(4番手の治療薬)にならざるをえないわけです。
そもそも私はアンチ多剤併用主義者なので、特に神経系の薬剤に関しては、違う系統の作用機序の薬を併用してしまうとそれぞれの効果を殺してしまう、あるいはどのような方向に作用するかわからず、意図した効果が得られず、副作用のリスクが高まると考えています。
1か月前に、パーキンソン病のヤール1度の左手の振戦だけの60代半ばの認知機能低下もない、元気そうな男性に試しに、震えを軽減する目的でゾニサミド50mgを単独で処方してみました。するとその方は再診時にこう言いました。「ゾ二サミドを服用開始してから、集中力も気力もなくなったのがわかったので、4~5日で自己中止しました」との事でした。私はこれまでゾ二サミドという薬に関しては、若年の特発性てんかん患者のてんかん発作予防目的で使用していましたが、若年者に関しては200~300mg/日で処方していますが、このような副作用は訊いたことは一度もなかったので、正直驚きでした。抗てんかん薬(AED)としてはカルバマゼピンやフェニトインに比べると、数段副作用が少なくて安全な薬と認識していたからです。
60代のヤール1度の軽症で元気な静止時振戦だけの患者に対してすら、50mg/日だと副作用で自己中止を余儀なくされるわけですから、それよりはるかに高齢で80歳前後のヤール3~5度の中等症~重症で姿勢反射障害が高度で、動作歩行障害が高度の症例で、同じ50mg/日を服用させればどうなるか?素人でも容易に想像がつくと思います。
実際に私の外来にはそのような処方をされてしまって、大変な薬剤性認知症、薬剤性せん妄に至ってしまった症例が複数来られました。
症例1) 81歳男性 ヤール5度、発症後10年
前医処方) ゾ二サミド25mg、レボドパ/カルビドパ300mg、エンタカポン300mg
初診時) MMSE12点 ヤール5度、低活動性せん妄状態
処方変更)ゾ二サミド中止・エンタカポン中止、
再診1か月後)MMSE25点 ヤール2度、意識は朦朧状態
症例2) 77歳女性 ヤール4度、発症後5年
前医処方) ゾ二サミド50mg、レボドパ/カルビドパ500mg、ロピニロール4mg、ドロキシドパ300mg
初診時) HDSR 18点、夜間に幻覚、日中は嗜眠、めまいが常態化
処方変更)ゾ二サミド中止・ロピニロールをロチゴチン4.5mgへ変更、レボドパ400mgへ減量、ドロキシドパ続行
再診1か月後) HDSR28点、記憶は改善、夜間の幻覚消失、日中の覚醒度向上し、嗜眠なし 、めまいなし
症例3) 80歳女性 ヤール4度、発症後10年
前医処方)ゾ二サミド25mg、レボドパ/カルビドパ500mg、エンタカポン300mg
初診時) HDSR 7点、2~3か月単位の認知症の悪化に加えて低活動せん妄が悪化、幻覚が頻発
処方変更) ゾ二サミド中止、他の薬剤は続行(ウェアリングオフあり)
再診1か月後) HDSR 15点 、幻覚や嫉妬妄想はなくなった
エンタカポンはレボドパの補完的薬剤なので、これで認知症が悪化したり、せん妄や幻覚が誘発されるとは考えにくいため、上に挙げた、3症例を確認した限り、ゾ二サミドが悪い方向に作用しているのは明白であろうと思われます
先に挙げた60代の症例のエピソードを訊いて、それは確信に変わりました。
高齢者にこの薬を使うのは非常に難しい。というのが私の結論です。特に75歳以上で5~10年の長期経過の症例には、あまりにもリスクが高すぎて処方が難しいという事です。レボドパ配合剤など複数のドパミン作動薬と併用して使用するという状況が、副作用をさらに助長しているのではないかと思います。
たぶんこの薬が使える症例というのはかなり限定されてくるのではないでしょうか?
45~60歳の認知症が全くない、発症5年前後のパーキンソン病でウェアリングオフ現象が出現しているか?震えが強い症例かのいずれかでしょう。効果が出るまでは平均3か月くらいだそうですが、そこまで耐えれるかでしょうね。
ちなみに私はこの薬をパーキンソン病に対して自分から処方して継続している症例は1例もいません。
軽症の患者はご本人がおかしいと気がついて自己中止してくれますが、中等症以上の症例、症例3のようにすでに認知症を伴っている重症例では、家族がよほど注視していないと気がつかれていないのではないでしょうか?
驚くべきことに、症例1ではドネぺジル5mg、症例2ではリバスチグミン9mg、症例3ではメマンチン20mgが処方されていましたが、冗談ではなくて何の役にも立っていませんでした。当たり前ですが、3症例ともすべて抗認知症薬は中止しました。こういう事例に対していかに抗認知症薬が役に立たないか。結果がすべてを物語っています。
神経内科のエキスパートを自称する専門医の先生方がなぜ抗認知症薬を処方したがるのか?私には理解しがたい事実です。症例を見る限りでは、パーキンソン病やパーキンソンコンプレックスの症例に対してドネぺジル、メマンチンに関しては実際メリットはほとんどなく、デメリットのほうがはるかに大きいからです。
パーキンソン病患者は、治療薬を多剤併用されることによって、薬剤性認知症にされてしまうケースがあまりにも多すぎるようです。薬剤性認知症は原因薬剤を中止しないかぎり治りません。いくらコリンエステラーゼ阻害薬とかメマンチンを入れても効果はないのです。不必要な薬剤が増えて医療費が余計にかかるだけで、患者さんには何のメリットもないという事を知ってほしいと思います。
次回はMAOB阻害剤の不適切使用について、実例を交えて語りたいと思います。


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by shinyokohama-fc | 2017-04-01 15:13 | 治療
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