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アルツハイマー型認知症とメマンチンの再評価

「アルツハイマー型認知症」とはどういう臨床像なのでしょうか?私は認知症ばかり診るような「認知症専門医」ではありませんが、最近になってようやく純度の高い「アルツハイマー型認知症」の臨床像というものが理解できるようになりました。基本は除外診断に尽きるということです。
「アルツハイマー型認知症」では記憶・見当識・実行機能・注意障害などが3~4年単位で進行するため、ほとんどが仕事ができなくなります。日常生活動作も家族の援助がないと難しくなり、援助が得られない環境にいるケースでは早々にグループホームなどの世話になるしかない事になります。
「行動心理症状も精神症状も動作歩行障害もない、一見普通の人にしか見えないけど、日常生活動作が自立困難な認知症」それこそが典型的な「アルツハイマー型認知症」であり、発症年齢は55~75歳あるいは60~70歳が大半だと思います。そもそも発症年齢を同定するのはほぼ困難ですが、周囲が異変に気が付いた年齢というべきでしょう。そのため感度に大きな誤差が出ます。70歳を超えると純度が減少します。いわゆるレビー病理やピック病理が混在することによって、パーキンソン、グレイン、脳血管性などの要素が混在してくるので、アルツハイマーの純度は減少しておそらく50%くらいになると思います。75歳を超えると、グレイン(AGD)やPART(SD-NFT)のようなアミロイド無関係のタウオパチーの比率が増えてくるので、アルツハイマーそのものが減少してきます。たとえアルツハイマー病理が死後に確認されても、実際は本来のアルツハイマーとは大きくかけ離れた臨床像の症例ばかりになってしまいます。80歳以上ではやく半数を占めるのが、グレイン(AGD)と言われています。これはFTLDに似た臨床像で行動心理症状が前面に出ます。その一方でほとんどは日常生活動作は自立しています。
成書によると、病理的に「アルツハイマー」でも、臨床的には視空間失認や失行が強い、大脳皮質基底核変性症候群(CBS)をきたすタイプや、幻覚・妄想などのBPSDが強く出現するタイプ、前頭葉に病変が強く脱抑制が目立つタイプが存在するようで、私の外来においても非典型例がいくらか存在します。その多くは50~70歳と比較的若年者ですが、やはりこのような非典型タイプにおいては、コリンエステラーゼ阻害薬+メマンチンの標準的薬物処方は通用しないようで、たびたび奇異反応や副作用を起こすのではないかと思われます。
脱抑制、精神症状のない典型タイプでは、発症後7~8年経過して、簡易テストがほとんどできなくなった、FAST6レベルでも、メマンチンは10mgで有効でした。ガランタミンのみで2年継続してきましたが、病状が進行してアパシーで不活発になっていたケースではこの薬のおかげで活気を取り戻せたようです。
認知症を数多く診ている医者の中で、コリンエステラーゼ阻害薬ばかりを評価して、このメマンチンをまったく評価していない方々がいるようです。確かに高齢者に使うと軒並み眠ってしまったり、せん妄になったりするケースも多いので、「頭が悪くなる薬だ」と決めつけている医者も多いようですが、私はそうは思いません。たぶん多くの認知症専門を自称する医者は、コリンエステラーゼ阻害薬・ファーストの価値観が抜け切れていないのではないかと思います。以前から言っているように、この薬は単独で使用してこそ効果を発揮する薬剤だと思っています。コリンエステラーゼ阻害薬のフルドース(ドネぺジル10mg、リバスチグミン18mg、ガランタミン24mg)と併用するように指導している指南がこの薬の価値を貶めているのです。
純粋型のアルツハイマーの中等症~重症にとっては大変貴重な薬剤だと考えます。またコリンエステラーゼ阻害薬の副作用の多さ、リスクの高さを考えると、使いにくい症例が非常に多いのが現実です。コリンエステラーゼ阻害薬が使えない、発症して5年以上経過した症例にはメマンチンが有用ではないかと思います。


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by shinyokohama-fc | 2016-11-22 18:56 | 医療

65歳。ガランタミン4+4でも心停止寸前!

これから紹介する症例は、当院へ受診する前のイベントですが、正直言って衝撃的でした。コリンエステラーゼ阻害薬においては他の薬剤よりもアセチルコリン賦活作用が1/8~1/10とも言われている、ガランタミン。しかも4+4mgでの少量での使用。しかも65歳の症例です。
約1年前からカギを無くすなどのエピソードがみられ、今年から病院のメンタル科に通院。意図は不明だが、通常量よりも少ない、4+4mgで処方継続されていました。独居だったので、日常の状況が不明でしたが、1~2か月前から長女宅で同居するようになってから、食思不振、倦怠感がみられ、嘔吐~意識消失を3回繰り返したとのことでした。3回目の救急搬送で、薬剤性(ガランタミンによる)QT延長症候群との診断名でした。忙しいさなかに救急担当医によってメンタル科宛てに書かれた情報提供書の要約を以下に示します。
●月●日●時ごろ、外出先で椅子に座っていたところ、突然嘔吐して意識消失(5分前後)し、救急要請。
救急隊到着時は、意識レベル1-10、脈拍40/分、血圧測定困難、SpO289%、呼吸数18/分、体温36.0℃
病院到着時は、意識レベル1-10、心拍数47/分、血圧 101/61(測定可能)
心電図にてQTc 0.567!! 血液検査で、低カリウム血症(2.8mEq/l)を認めました。
2回目の搬送時に循環器科で精密検査を実施、心臓カテーテル検査・心臓エコー・ホルター心電図を実施しているが、器質的な心臓疾患は確認できませんでした。
ガランタミンによるTorsade de pointes(Tdp)疑いとの事でした。意識消失時にECGが記録できていれば、おそらく
Tdpに特徴的な波形が確認できたかもしれませんが、実際は入院中にイベントが起こらないと難しいでしょう。
この症例においては、このイベント後にガランタミンは中止されて、2週間後に当院を初診されましたので、ECGを実施したところ、QTcは0.471に戻っていました。次回再検査すれば0.45以下になってるかもしれません。
ガランタミンの場合は、ドネぺジルよりも薬剤半減期がかなり短いのが、不幸中の幸いになります。リバスチグミン場合は貼付剤なので、剥がせば薬剤の影響はなくなると言われています。
高齢者でTdpを確認した場合は、房室ブロック、洞不全症候群、高度徐脈、低カリウム血症、QT延長をきたす薬剤などの有無を確認する事が必要とされています。
心筋細胞のイオンチャンネルに関連した遺伝子変異が、QT延長症候群の60~70%に同定されます。カリウムチャネル遺伝子変異の場合は、チャネル機能低下により再分極に時間がかかりすぎることが原因と言われています。
私個人の経験で言うと、ChEI内服中の外来受診時のECGにおいて、房室ブロック、QTcの延長、高度徐脈、洞不全などを確認した事がこの2年で10件ほどあり、慌ててChEIを中止しました。リバスチグミン低用量でも起こった事例がありましたが、多くは通常用量だったと思います。本来なら血液検査で電解質測定も実施すべきだと思います。
このような心室性不整脈というリスクを冒してまで、ChEIを処方すべき症例なのか?ChEIを処方することによって患者側にデメリットはないのか?メリットは得られるのか?処方する前に塾考する必要があります。
ちなみにしつこいようですが、抗精神病薬との併用はリスクを何倍も引き上げるということをお忘れなく!



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by shinyokohama-fc | 2016-11-21 18:42 | 治療

コリンエステラーゼ阻害薬は安全に使用できるのか?

この2年間の外来における臨床事例において、あまりにも多くのコリンエステラーゼ阻害薬による有害事象を経験しました。この薬の使い方は本当に難しいと痛感させられました。私が出した結論は以下のとおりです。
1) 不整脈(QT延長症候群・高度徐脈)
ともに心停止につながる危険な不整脈である。80歳以上の超高齢者、抗精神病薬との併用は当然リスクが高まる
使用前に心電図を必ずとり、QTc 0.47以上の事例では使用を控える。
家庭血圧で毎日脈拍を記録して、40/分以下の高度徐脈にならないか確認する(徐脈化があれば直ちに中止)。初診から2週間後に再診が望ましい。
2) 姿勢異常(首下がり・ピサ徴候(体幹ジストニア)・腰折れ)・動作歩行障害の悪化
パーキンソニズムを少しでも確認できる症例、罹病期間長期・重症・80歳以上の超高齢者など線条体ドパミン高度欠乏が疑われる事例においてよくみられる。
パーキンソニズムがヤール2度以上の症例、ドパミントランスポーターシンチグラフィ(ダットスキャン)において線条体のドパミン取り込みが低下している症例(パーキンソン型認知症、大脳皮質基底核変性症)においては、特にアセチルコリン賦活作用の強力なドネぺジルとリバスチグミンを使用する場合はごく少量で
3) 易怒・興奮・常同行動悪化
NPIスコアにおいて、興奮性・脱抑制・易怒性・異常行動が確認できる症例(つまり前頭側頭型タイプ、グレインを含む)へのドネぺジルとリバスチグミンを使用する場合はごく少量で
4) 食欲低下・体重減少・嘔吐
超高齢者で特に食欲低下・低体重・フレイルの症例でのガランタミン、ドネぺジルの使用を控える。もし使用する場合は、週1回の体重測定を行う。
5) 頻尿・尿失禁
使用前後で変化がないか、十分に問診にて確認する
私の結論としては
1)ドパミン神経の変性・脱落が疑われる症例には、ガランタミンを1stで使用。
2)ドパミン神経の変性・脱落が疑われない症例には、リバスチグミンを1stで使用。
3)脱抑制の強い症例にはガランタミンを1stで使用。
4)80歳以上にはかなり慎重にモニタリングしながら使用。ガランタミン>リバスチグミン
5)70歳以下で、BPSDも動作歩行障害もみられない純性アルツハイマーにはリバスチグミン1st、ドネぺジル2nd
リバスチグミンやドネぺジルは前頭葉を賦活するので、歩行障害系に使えとか、パーキンソン型認知症に使えという意見があるようですが、ドパミン系障害がある症例においては、強いアセチルコリン賦活作用が、相対的ドパミン欠乏→姿勢異常・動作歩行の悪化を招くことが非常に多いことがわかったので、個人的には推奨できません。
パーキンソン治療薬・ドパミン作動薬であるレボドパ、ドパミンアゴニスト、セレギリンなどが過剰投与されていて幻覚・妄想が誘発されている場合は、例外的だと思いますが、そもそも幻覚・妄想が出るほどドパミン作動薬が過剰投与されている方が問題だろうと思うので、安易にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を追加する前に、まずドパミン作動薬(特にドパミンアゴニスト)を可能な限り減薬するべきだと思います。ドパミン作動薬の過剰投与によってせん妄状態に至っているのを「認知症だ!ChEIだ!」と短絡的・即物的に処方されている事例があまりにも多いようですが、ドパミン作動薬を整理して、せん妄を解いた後にスケールを行うと26~30点だったという事例ばかりでした。いかに専門医を名乗るDrが薬物作用というものに無理解かというのがよくわかります。
コリンエステラーゼ阻害薬は、50~70歳で発症する純粋型アルツハイマーにおいては、通常規定された用量どおりで使用することが安全に可能だと思いますが、中には例外的な症例もあるので、最低でも心電図測定・血圧・脈拍測定などのモニタリングくらいはするべきです。無駄な救急医療費は使わせないように。



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by shinyokohama-fc | 2016-11-21 17:10 | 治療

コリンエステラーゼ阻害薬による姿勢異常の悪化~歩行困難

最近、コリンエステラーゼ阻害薬・リバスチグミン貼付薬の少量投与でも、短期間で姿勢異常が急激に悪化する症例が続発していて、非常に驚かされます。これらの症例に共通しているのは、「レボドパを使用しなかった」という事ですが、それぞれパーキンソン病+認知症(PDD)と意味性認知症ですが、いずれも重症ケースでした。簡易スケールテストができないような重症ケースでは、ドパミン・アセチルコリン・セロトニンなど各神経細胞はいずれも変性・脱落が著しくなっていると推定されます。それぞれの神経伝達物質は枯渇状態になっているため、外的に1つの神経伝達物質を増やそうとすると相対的に他の神経伝達物質が減少して、ドパミン欠乏・アセチルコリン欠乏・セロトニン欠乏・ノルアドレナリン欠乏などによる有害事象が生じるようです。
76歳女性、PDDかCBS 前傾で右へ傾斜した姿勢異常がありましたが、数mなら歩行可能でした。メマンチン20mgを内服していたが、嗜眠が強かったため中止、代わりにリバスチグミン4.5mgを開始しました。3週間後、意思疎通や反応は良くなったようですが、前傾・右傾の姿勢異常がさらに悪化し、首下がりや腰曲がりも出現してきて、介助でも姿勢が安定せず、歩行困難になってしまいました。
65歳女性 FTD/SD 元々動作歩行・姿勢には問題ないが、重度失語・反響常同言語、脱抑制が著明で、診察室の椅子に座らず、座ってもすぐに背を向けるほどでした。前医のドネぺジル10mgメマンチン20mgを中止して2か月経過していましたが、リバスチグミン2.25mgを開始しました。開始して1週間もたたないうちに、体幹が右へ傾き始め失禁が増えたとの報告がありました。
69歳女性 CBS/FTD 歩行失行があるため歩行は拙劣、診察中は礼節は保持され挨拶なども可能ですが、自宅やデイケアでは不穏・介護抵抗など脱抑制が強い場合があるそうです。リバスチグミン2.25mgを開始しました。開始して1週間もたたないうちに、左へ体幹傾斜したと報告がありました。
これまでドネぺジルによる体幹傾斜/ピサ徴候の悪化の報告は数多くありましたが、リバスチグミン少量でもこのような症例が続出したことにまず驚きました。今回の症例ではいずれもレボドパを含めてドパミン作動性薬剤は使用していなかった事が誘因かもしれません。つまりレボドパ/カルビドパを100~150mgでも使用していればこのような姿勢異常の悪化は出現していなかったかもしれません。同じアセチルコリンエステラーゼ阻害薬でもガランタミンにおいては、4+4mg~8+8mgでもこのような運動障害の悪化という事例は1度もみられていないようです。
リバスチグミンは海外ではPDDに適応があると言われていますが、PDDの場合は通常レボドパがすでに使用されていることが多いため、このような問題が表面化しにくいのかもしれません。PDDでリバスチグミンやドネぺジルを使用する場合は少量投与で、しかも少量のレボドパを必ず併用するという条件が必要なのかもしれません。ただしPDDの症例をいくつか診ていると、それで上手くいく症例もあるが、上手くいかない症例も少なくないという印象です。外的薬剤よる神経伝達物質の調整には限界がある事を思い知らされる毎日です。
似たような有害事象は、パーキンソン治療薬である、ドパミンアゴニストで見られることがあるようです。つい最近も前医でブロモクリプチン単剤で投与されていた、80歳女性のPDDの症例がやはり幻覚・妄想・せん妄の悪化とともに首下がり姿勢となって受診されました。
脳内の神経伝達物質のバランスを評価することは不可能であるが故に、たとえ慎重に少量で薬剤を投与していても、想定外の有害事象が続々と起こりうる。それが薬物治療の限界であり、現実なのです。
おそらく数えきれないほどの神経変性疾患の症例が、このような神経系薬剤の有害事象によって動けていた(歩けていた)人が動けなく(歩けなく)されているのかと思うと、本当にやりきれない気持ちです。


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by shinyokohama-fc | 2016-11-18 18:30 | 治療

薬剤カスケードという問題

最近、特に高齢者における多剤併用処方(ポリファーマシー)が問題になっています。中でも認知症、精神病、パーキンソン病とその関連疾患の75歳以上の薬手帳を拝見しますと、驚愕レベルの神経系薬剤・劇薬・向精神薬のポリファーマシーが当たり前のように行われている現状があるようです。ホームページのトップでその一部を紹介しておりますが、「薬剤カスケード」という行為が、精神科や神経内科などいわゆる「神経の専門医」と言われるDrに漫然と見られることが問題です。「週刊東洋経済」の9/24の58~59ページにその典型的な事例を掲載しました。この症例は「薬剤カスケード」の連鎖によって、仕事ができなくなる所まで追い込まれた最も悲惨な事例でした。
「薬剤カスケード」とは、ある薬で副作用が出て、その副作用の症状を抑えるために薬剤を新たに追加処方する行為の事です。中には推奨されるカスケードもありますが、処方している医者が、薬の副作用と気がついていなくて、どんどん薬が連鎖のごとく投与されるケースがある。抗精神病薬を投与して、薬剤性パーキンソニズムが出て、抗アセチルコリン剤が処方されて、認知機能が低下したため、ドネぺジルが処方されるという、明らかに処方医が無自覚の薬剤カスケードが多いようです。私が減薬主義、薬を1つでも減らすことを目指す方針を掲げている理由としては、まさにこの「薬剤カスケード」にならないためです。前医でポリファーマシーが行われている症例に関しては患者が依存性になっていて、減薬が難しい症例が少なくないです。そういう症例はだいたい肺炎とか脳梗塞とかで入院してしまう症例が多く、いわゆる「入院予備軍」と呼んでも過言ではないようです。高齢者がベンゾジアゼピン系と公精神病薬を併用されていて、誤嚥性肺炎にならないほうが不思議です。ここに抗認知症薬・コリンエステラーゼ阻害薬が追加されてしまえば、さらに誤嚥性肺炎のリスクは高まるでしょう。つまり神経系薬剤のカスケードによって、医療費を浪費している。それがこの国の高齢者医療の現実ではないかと思います。


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by shinyokohama-fc | 2016-11-10 18:55 | 治療
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